1. Einleitung
Der NAD-Vorläufer Nicotinamid-Mononukleotid (NMN) zeigt eine positive Wirkung auf das Altern, jedoch kann eine übermäßige NMN-Akkumulation zu einer Axondegeneration führen. Es ist immer noch eine Herausforderung, die Anti-Aging-Wirkung von NMN mit der durch NMN-Akkumulation verursachten axonalen Degeneration in Einklang zu bringen. Eine Vordiskussion zu dieser Frage wird in dieser Studie geführt.
2. Die Definition und pathologische Veränderungen der axonalen Degeneration
Axonale Degeneration bezieht sich auf degenerative Veränderungen des Axons als Folge einer direkten Schädigung des Primäraxons oder als Folge von Krankheiten wie neuronalen Stoffwechselstörungen, die eine häufige pathologische Veränderung des Nervensystems darstellen. Zu den pathologischen Veränderungen nach axonaler Verletzung gehören axonale Schwellung, Fraktur, Retraktion und Atrophie.
3. Die Beziehung zwischen NMN und sterilem Alpha- und TIR-Motiv – das 1 (SARM1) enthält
SARM1 ist ein multifunktionales Enzym mit Basenaustauschaktivität, das Nicotinamid-Adenindinukleotid (NAD) in Adenosindiphosphat-Ribose (ADPR), zyklische Adenosindiphosphat-Ribose (cADPR) und Nicotinamid (NAM) spalten kann. Eine beträchtliche Anzahl von Beweisen spiegelt wider, dass das degenerative Enzym SARM1 an NMN gebunden und durch NMN aktiviert wird. Daher kann eine fehlgeschlagene Umwandlung von ausreichend NMN in NAD zu einer toxischen NMN-Akkumulation und Axondegeneration führen.
4. Der spezifische Weg der Axondegeneration
NMN induziert die Axondegeneration nur in Gegenwart von SARM1, wodurch die toxische Akkumulation auf einen gemeinsamen Weg des Axontods gelegt wird. Insbesondere Nicotinamid-Mononukleotideadenylyltransferasen (NMNATs) spielen eine breitere, kompartimentspezifische regulatorische Rolle bei der SARM1-Aktivität. Zum Beispiel ist die NMNAT2-Depletion mit der Aktivierung von SARM1 in Axonen verbunden.
Kurz gesagt, der Abbau von NMNAT2 kann zu einer NMN-Akkumulation führen. Als nächstes bindet NMN an das pro-degenerative Protein SARM1 und aktiviert es, was zu einem schnellen NAD-Verbrauch und einer Axondegeneration führt.
5. Die Auswirkungen von NAD-Vorläufern auf die axonale Gesundheit
NAD-Vorläufer sind wahrscheinlich für die meisten Menschen sicher, aber es besteht ein Risiko für Menschen mit beeinträchtigter NMNAT-Aktivität, da diese Nahrungsergänzungsmittel eine SARM1-Aktivierung und Neurodegeneration verursachen können.
Bei gesunden Personen kann eine schnelle Umwandlung von NMN in NAD durch NMNAT2 erreicht werden, das zur Verhinderung der NMN-toxischen Akkumulation und zur Aufrechterhaltung gesunder Neuronen und Axone beiträgt. Eine Herunterregulierung des NMNAT2-Spiegels oder der NMNAT2-Aktivität kann jedoch zu einer Hochregulierung von NMN führen, was zu einer SARM1-Aktivierung, einer erhöhten axonalen Vulnerabilität und/oder einer Axondegeneration führt.
6. Die Faktoren für die SARM1-Aktivität
Die SARM1-Aktivität wird durch ein Verhältnis zwischen NMN und NAD reguliert. Wenn NMN ansteigt, ist eine partielle Hemmung von SARM1 nur bei hohen Konzentrationen von NAD zu beobachten. Die ineffiziente Umwandlung von NMN in NAD aufgrund einer beeinträchtigten NMNAT-Aktivität ist das wahrscheinlichste Szenario, in dem NMN toxisch werden kann.
Die Änderung des NMN-Spiegels in der Nähe der physiologischen Konzentration hat einen viel größeren Einfluss auf die SARM1-Aktivität als der NAD-Spiegel. Ein zweifacher Anstieg des NAD-Spiegels reicht nicht aus, um die Axondegeneration nach einer Verletzung zu verzögern, und selbst ein höherer NAD-Spiegel verzögert die Axondegeneration nur vorübergehend.
7. Die Wechselwirkung zwischen der Aktivierung von SARM1 und dem Alterungseffekt von NMN
Eine subletale/chronische SARM1-Aktivierung könnte die axonale Vulnerabilität erhöhen oder einen signifikanten Einfluss auf die NAD-Homöostase und wichtige intrazelluläre Signalwege in Neuronen haben. Es ist entscheidend für das Leben, die NAD-Homöostase zu erhalten. Die Aufrechterhaltung der NAD-Homöostase könnte eine praktikable Anti-Aging-Strategie sein.
In ähnlicher Weise erhöht die NMNAT2-Depletion die Anfälligkeit des Axons und der NMNAT2-Spiegel nimmt mit zunehmendem Alter ab. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass SARM1 und NMNAT2 der Schlüsselfaktor sein könnten, um die axonale Degeneration, die durch die Akkumulation des NAD-Vorläufers NMN und den Alterungseffekt von NMN verursacht wird, in Einklang zu bringen.
8. Fazit
Die effiziente Umwandlung von NMN in NAD ist der Schlüssel zur Verhinderung der Aktivierung von SARM1 und der Neurotoxizität. SARM1 und NMNAT2 könnten die Schnittfaktoren zwischen Axondegeneration und Anti-Aging-Therapie sein.
Referenz
Loreto, Andrea et al. "NMN: Der NAD-Vorläufer an der Schnittstelle zwischen Axondegeneration und Anti-Aging-Therapien." Neurowissenschaftliche Forschung Band 197 (2023): 18-24. doi:10.1016/j.neures.2023.01.004
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