Einleitung
Morbus Alpers ist sowohl eine neurodegenerative Störung als auch eine Stoffwechselstörung, die eng mit mitochondrialer Dysfunktion und Mutationen in der katalytischen Untereinheit des Polymerase-Gamma-Gens (POLG) verbunden ist. Bemerkenswert ist, dass die Supplementierung des NAD-Vorläufers, Nicotinamid-Ribosid (NR), nachweislich mitochondriale Defekte in kortikalen Organoiden von Patienten mit Morbus Alpers explizit verbessert.
Über Morbus Alpers
Morbus Alpers ist eine autosomal-rezessive Erkrankung, die häufig mit einem kortikalen neuronalen Verlust sowie einer Depletion der mitochondrialen DNA (mtDNA) und des Komplexes I (CI) einhergeht. Die Krankheit tritt bei etwa 1 von 100.000 Neugeborenen auf. Die meisten Menschen mit Morbus Alpers zeigen bei der Geburt keine Symptome. Die Diagnose wird in der Regel durch die Bestimmung des POLG-Gens gestellt. Nach dem Auftreten (in der Regel zwischen dem ersten und dritten Lebensjahr) können die Patienten Symptome wie progressive Enzephalopathie, Epilepsie, Myoklonus und Myasthenia gravis aufweisen. Derzeit gibt es keine wirksame Methode, um diese Krankheit zu heilen.
Etablierung des Alpers-Modells in vitro
Induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) werden von Alpers' Patienten erzeugt, die die compound-heterozygoten Mutationen von A467T (c.1399G>A) und P589L (c.1766C>T) tragen, gefolgt von der Differenzierung in kortikale Organoide und neurale Stammzellen (NSCs). Alpers-iPSCs weisen leichte mitochondriale Veränderungen auf, einschließlich eines erhöhten L-Laktatspiegels und einer Depletion des CI. Alpers' NSCs manifestieren eine tiefgreifende mtDNA-Verarmung und mitochondriale Dysfunktion. Alpers' kortikale Organoide zeigen einen kortikalen Neuronenverlust und eine Astrozytenakkumulation.
Die Rolle von NR in Alpers' kortikalen Organoiden
Die Langzeitbehandlung mit NR verbessert teilweise die neurodegenerativen Veränderungen, die bei den kortikalen Organoiden von Alpers beobachtet wurden. Insbesondere wirkt die Supplementierung von NR dem neuronalen Verlust, der Gliaanreicherung und der mitochondrialen Schädigung wirksam entgegen, die bei kortikalen Organoiden von Patienten mit Morbus Alpers beobachtet wurden.
Umkehrung der dysregulierten Signalwege in Alpers-Patientenorganoiden nach NR-Behandlung
Die NR-Behandlung gleicht die Herunterregulierung der mitochondrialen und Synaptogenese-bezogenen Signalwege aus, sowie die Hochregulierung von Signalwegen, die mit Astrozyten-/Gliazellen und Neuroinflammation verbunden sind, die offensichtlich in Alpers' kortikalen Organoiden aktiviert sind.
Schlussfolgerung
Die Auffüllung von NR zur Erhöhung des NAD-Spiegels kann mitochondriale Defekte und neuronalen Verlust in iPSC-abgeleiteten kortikalen Organoiden der Alpers-Krankheit mit relativ hoher Sicherheit und Bioverfügbarkeit retten, was als vielversprechender therapeutischer Kandidat für diese hartnäckige Erkrankung vielversprechend ist.
Referenz
Hong Y, Zhang Z, Yangzom T, et al. Der NAD+-Vorläufer Nicotinamid-Ribosid rettet mitochondriale Defekte und neuronalen Verlust in iPSC-abgeleiteten kortikalen Organoiden der Alpers-Krankheit. Int J Biol Sci. 2024; 20(4):1194-1217. Veröffentlicht 2024 Jan 25. doi:10.7150/ijbs.91624
BONTAC NR
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