NMN-Supplementierung: Ein Schutzschild gegen Doxorubicin-induzierte Multiorganfibrose

Einleitung

Im klinischen Umfeld ist Doxorubicin (DOX) ein wirksames Breitband-Krebsmedikament in der Chemotherapie für verschiedene Tumoren, einschließlich hämatologischer Malignome und solider Tumoren wie Leukämie, Lymphom, Brust-, Eierstock- und Lungenkrebs. Es gibt jedoch ein gewaltiges Hindernis für die breite Anwendung von DOX, nämlich seine toxischen Nebenwirkungen auf lebenswichtige Organe wie Herz, Leber und Lunge. Interessanterweise sind die toxischen Nebenwirkungen von DOX eng mit der Beteiligung von Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD+) verbunden. Zu diesem Zweck wird die Ergänzung von Nicotinamid-Mononukleotid (NMN)einNAD+-Vorläufer,kann ein wirksamer Ansatz zur Milderung der Toxizität von DOX sein.

Über DOX

DOX, das aus einem Bodenbakterium isoliert wird,Streptomyces peucetius,wurde 1969 als Homolog von Daunorubicin entdeckt.Trotz seiner starken WirksamkeitDie langfristige Verabreichung von DOX kann zahlreiche Organe im Körper schwer schädigen, wobei das Herz das primäre Ziel der Doxorubicin-Toxizität ist. DOX hat eine dosisabhängige Kardiotoxizität, einschließlich linksventrikulärer Dysfunktion, progressivem linksventrikulärem Remodeling und Herzinsuffizienz. Wichtig ist, dass die Akkumulation von DOX eine Fibrose verursachen kann, die eine Schlüsselrolle bei der pathologischen Entwicklung spielt mehrerer Organe. 

Durch DOX induzierte Multiorganschädigung bei Mäusen

DOX führt zur Toxizität zu mehreren Organe, mitdas wichtigsten Auswirkungen aufHerz, Leber und Lunge. Morphologisch verminderte Dicke in der linksventrikulären Hinterwand (LVPW), Nach der DOX-Behandlung werden eine zerstörte Myokardarchitektur, Ödeme in Leberzellen und kollabierte Alveolarräume beobachtet.Außerdem ist das rverringertes Körpergewicht (~20%) und Organgewicht,zusammen mithohe Sterblichkeitsrate (60%), sindBetrachtet in der Post-DOX-Injektion. Darüber hinaus führt NMN zu einer reduzierten absoluten Anzahl von hämatopoetischen Stamm-/Vorläuferzellen (HSPCs), kurzfristigen hämatopoetischen Stammzellen (ST-HSCs) und multipotenten Vorläuferzellen (MPPs).

Die mildernden Auswirkungen von NMN auf die DOX-induzierte Toxizität

NMN-Supplementierung dämpft DOX-induziertToxizität für mehrere Organe und fördert das Überleben von MäuseneAnhebung des NAD+-Niveaus. Konkret lindert die Erhöhung des NAD+-Spiegels durch NMN-Supplementierung die mitochondriale Dysfunktion, DNA-Schäden und Oxidationsstress, was durch das erhöhte mitochondriale Transmembranpotenzial (MTP) und den ATP-Gehalt sowie die reduzierten γH2AX- und ROS-Spiegel angezeigt wird. Zusätzlich gleicht NMN die Apoptose aus von MRC5-Fibroblasten, was durch die Herunterregulierung von p21, einem pro-apoptotischen Marker, unterstützt wird. In der Zwischenzeit lindert die NMN-Supplementierung die Fibrose von Herz, Leber und Lunge, was sich in der reduzierten Zellschädigung und Makrophageninfiltration sowie in der Herunterregulierung von α-SMA, TGF-β1 und p-smad 2/3 zeigt.

Schlussfolgerung

Hochregulierung von NAD+ Niveauüber sModernisierung von NMNerleichternsZellschädigung, Fibrose und Makrophageninfiltration durch DOXundverbesserns dasÜberlebenRate vonMäuse, was auf seine potenziellen Anwendungsaussichten bei der Abschwächung der Toxizitätsnebenwirkungen Chemotherapeutikum Droge.

Referenz

Wen F, Xu A, Wei W, et al. Nicotinamid-Mononukleotid-Supplementierung lindert Doxorubicin-induzierte Multiorganfibrose. Int J Mol Sci. 2024; 25(10):5303. Veröffentlicht 2024 Mai 13. doi:10.3390/ijms25105303

BONTAC NAD

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