1. Einleitung

Der NAD-VorläufernIcotinamid-Mononukleotid(NMN) zeigt einewohltuende WirkungOn Alterung, aber übertriebenNMN AnsammlungMaiführen zu Axondegeneration. Wie man die Anti-Aging-Wirkung von NMN nutztKompatibel mitaxonale DegenerationcErstellt von NMNaKumulierungist immer noch eine Herausforderung. Eine Vordiskussion zu dieser Frage wird in dieser Studie durchgeführt.

2. Definition und pathologische Veränderungen der axonalen Degeneration

Unter axonaler Degeneration versteht man degenerative Veränderungen des Axons als Folge einer direkten Schädigung des Primärtumors oder als Folge von Krankheiten wie neuronalen Stoffwechselstörungenwelcheist eine häufige krankhafte Veränderung des Nervensystems. Zu den pathologischen Veränderungen nach axonaler Verletzung gehören axonale Schwellungen, Frakturen, Retraktion und Atrophie.

3. Die Beziehung zwischen NMN und sterilem alpha- und TIR-Motiv-enthaltendem 1 (SARM1)

SARM1 ist ein multifunktionales Enzym mit Basenaustauschaktivität, das Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD) in Adenosindiphosphat-Ribose (ADPR), zyklische Adenosindiphosphat-Ribose (cADPR) und Nicotinamid (NAM) spalten kann. Eine beträchtliche Anzahl von Beweisen spiegelt wider, dass das degenerative Enzym SARM1 an NMN gebunden und durch NMN aktiviert wird. DaherFehleredKonverterSion vonausreichend NMN in NADkann dazu führen, dasstoxische NMN-Akkumulation und Axondegeneration. 

4. Der spezifische Weg der Axondegeneration

NMN induziert die Axondegeneration nur in Gegenwart von SARM1, wodurch die toxische Akkumulation auf einen gemeinsamen Weg des Axontods gebracht wird. BemerkenswertNicotinamid-Mononukleotideadenylyltransferases (NMNATs) hat eine breitere, kompartimentspezifische regulatorische Rolle in der SARM1-Aktivität. Zum BeispielDie NMNAT2-Depletion ist assoziiert mitSARM1-Aktivierung in Axonen.

Kurz gesagt, NMNAT2-Abbaukann zuNMN-Akkumulation.NächsterNMN bindet an das pro-degenerative Protein SARM1 und aktiviert es, was zu einem schnellen NAD-Verbrauch und einer Axondegeneration führt.

5. Die Auswirkungen derNAD-Vorläuferaufaxonale Gesundheit

NAD-Vorläufer dürften für die meisten Menschen sicher sein, aber es besteht ein RisikofürPersonen mit beeinträchtigter NMNAT-Aktivität, wieDiese Nahrungsergänzungsmittel könnten eine SARM1-Aktivierung und Neurodegeneration verursachen. 

Bei gesunden Menschen kommt es zu einer raschension vonNMN in NADkann erreicht werden durchNMNAT2-KARTON, die leitfähig für dieverhindernvonNMN-toxische Akkumulation undInstandhaltungvongesunde Neuronen und Axone.Noch,Herunterregulierung vonNMNAT2-Spiegel oder -Aktivitätkann zu einer Hochregulierung derNMN,dadurchDies führt zu einer SARM1-Aktivierung, erhöhter axonaler Vulnerabilität und/oder Axondegeneration.

6. Die Faktoren für die SARM1-Aktivität

Die SARM1-Aktivität wird durch ein Verhältnis zwischen NMN und NAD reguliert.Wenn NMN ansteigt, ist eine partielle Hemmung von SARM1 nur bei hohen NAD-Konzentrationen zu beobachten.Eine ineffiziente Umwandlung von NMN in NAD aufgrund einer beeinträchtigten NMNAT-Aktivität ist das wahrscheinlichste Szenario, in dem NMN toxisch werden kann.

Die Veränderung des NMN-Spiegels in der Nähe der physiologischen Konzentration hat einen viel größeren Einfluss auf die SARM1-Aktivität als der NAD-Spiegel. Ein zweifacher Anstieg des NAD-Spiegels reicht nicht aus, um die Axondegeneration nach einer Verletzung zu verzögern, und ein noch höherer NAD-Spiegel verzögert die Axondegeneration nur vorübergehend.

7. Die Wechselwirkung zwischen SARM1-Aktivierung und Alterungseffekt von NMN

SEine ub-letale/chronische SARM1-Aktivierung könnte die axonale Vulnerabilität erhöhen oder einen signifikanten Einfluss habenobenüber die NAD-Homöostase und wichtige intrazelluläre Signalwege in Neuronen.Esistzentrallebenslänglichzu pReserviereneNAD-Homöostase. Die Aufrechterhaltung der NAD-Homöostase könnte eine praktikable Anti-Aging-Strategie sein.

In ähnlicher Weise erhöht die Verarmung von NMNAT2 die Anfälligkeit für Axone und der NMNAT2-Spiegel nimmt mit zunehmendem Alter ab. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dassSARM1-KARTONund NMNAT2kann der Schlüsselfaktor für diedie axonale Degeneration, die durch die Anhäufung vonNAD-VorläuferNMNund Alterungseffekt von NMN.

8. Schlussfolgerung

 Die effiziente Umwandlung von NMN in NAD ist der Schlüssel zur Verhinderung der SARM1-Aktivierung und Neurotoxizität. SARM1 und NMNAT2 könnten die Schnittfaktoren zwischen Axondegeneration und Anti-Aging-Therapie sein.

Referenz

Loreto, Andrea et al. "NMN: Der NAD-Vorläufer an der Schnittstelle zwischen Axondegeneration und Anti-Aging-Therapien." Neurowissenschaftliche Forschung Bd. 197 (2023): 18-24. doi:10.1016/j.neures.2023.01.004

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