Die Bedeutung von NAD+ bei der intestinalen Seneszenz, die durch erhöhte mtDNA-Mutationen verursacht wird
1. Einleitung
Die Seneszenz bei Säugetieren geht im Allgemeinen mit der Dysregulation der Darmhomöostase und der Anhäufung von mitochondrialen DNA-Mutationen (mtDNA) einher.HIGH-Bürde MtDNA-Mutationen führen zuNAD+vonpletion Undaktivieren den Transkriptionsfaktor ATF5-abhängigen UPRmt, der wiederum den intestinalen Seneszenz-Phänotyp fördert und verschlimmert. Von sAufwertung mit demNad+VorläuferNMN,dasDarmSeneszenz-Phänotypkann bis zu einem gewissen Grad gerettet werden, wie die Wiederherstellung der Differenzierung von Darmorganoiden und die erhöhte Anzahl von Darmstammzellen belegen.
2. NAD+Erschöpfung während des DarmsSeneszenz, verursacht durchmtDNA-Mutationen
Es gibtBeeinträchtigung von NADH/NAD+Redox im Mut/Mut*** Darm, wie es sich in derangereicherten NADH-Dehydrogenase-Komplex-Assemblierungsweg.DurchTransfektion von DarmkryptenzellenmitSonar(ein NADH/NAD+Sensor),ein höherer NADH/NAD+Verhältnisbeobachtet wirdin Mut/Mut*** Mäuseanspielenddasgestörtes Redoxpotential.Ebenso ist es möglich, wenn man transfectvonDarmkryptenzellen mit FiNad (einem NAD+Sensor), weniger NAD+Inhaltentdeckt wirdin den Zellen Mut/Mut***. All diese Ergebnisse spiegelnNad+Erschöpfung im DarmSeneszenz, ausgelöst durch mtDNA-Mutationen.
Anmerkung:mtDNA-Mutationen werden in vier Typen eingeteilt:vernachlässigbar (WT/WT), niedrig (WT/WT*), moderat (WT/Mut**) und hoch (Mut/Mut***).
Anmerkung:mtDNA-Mutationen werden in vier Typen eingeteilt:vernachlässigbar (WT/WT), niedrig (WT/WT*), moderat (WT/Mut**) und hoch (Mut/Mut***).
3. Der Zusammenhang zwischen mtDNA-Mutationsgehalt und physiologischem DarmVergreisung
Der Dünndarm des gealterten Mäusedarms ist gekennzeichnet durch eine verringerte Darmkryptenzahl, eine erhöhte Zottenlänge, eine höhere Expression von CDKN1A/p21 (ein bekannter Seneszenzmarker) und eine kürzere Telomerlänge.das istbegleitet von einer Akkumulation von mtDNA-Mutationen, vor allem niederfrequenten (weniger als 0,05) Punktmutationen.
4. LONP1-Protein als Kandidatenmarker für intestinale Seneszenz, verursacht durchAkkumulated mtDNA-Mutationen
Mitochondriale ungefaltete Proteinantwort (UPRMt) wird durch eine Vielzahl von mitochondrialen Belastungen aktiviert, darunter Proteinungleichgewichte zwischen Mitochondrien und Zellkern sowie ein gestörter mitochondrialer Proteintransport. Die Markenzeichen von UPRMtsind erhöhte Proteinexpressionsniveaus von LONP1, HSP60 und ClpP. Bemerkenswert ist, dass nur das LONP1-Protein in seneszenter UPR spezifisch hochreguliert istMtAktivierung, ausgelöst durchangehäuftMtDNA-Mutationen, die ein möglicher Biomarker für die Darmseneszenz sind.
5. Die Rolle derNad+inDarmal senescenunserer Zeitrechnunginduziert durcherhöhtmtDNA-Mutationen.
Nad+Fülleim lebenden Organismuslindert die Seneszenz des DünndarmstPhänotypen, die durch mtDNA-Mutationslast verursacht werdenundrettens dasverminderte Koloniebildung Wirksamkeit in Mut/Mut*** Darmorganoiden. Nad+-abhängige UPRMtausgelöst durch mtDNA-Mutationen reguliert die Darmseneszenz.Diese Daten deuten weiter darauf hin, dass NAD+Erschöpfung als wichtiger Vermittler derDarmSeneszenz, die durch akkumulierte mtDNA-Mutationen induziert wird.
6. Die Rolle der NAD+in tie Signalwege, die den Darm regulierenSeneszenz, die durch erhöhtemtDNA-Mutations
Nad+Die Repletion rettet die Foxl1-Herunterregulierung und die Notch1-Hochregulierung in Mut/Mut***-Mäusen, was darauf hindeutet, dass die mtDNA-Mutationslast die Funktion oder Anzahl der Nischenzellen durch NAD regulieren kann+Erschöpfung.AußerdemNad+Die durch eine erhöhte mtDNA-Mutationslast verursachte Depletion induziert den Rückgang von LGR5-positiven Darmzellen über eine Beeinträchtigung des Wnt/β-Catenin-Signalwegs.
7. Fazit
Nad+Die Auffüllung ist für die Regulierung von IDarmhOmeostase, die eine entscheidende Rolle bei der Rettung derDarmSeneszenz-Phänotyp verursacht durch akkumuliertemtDNA-Mutationen.
Referenz
Yang, Liang et al. "Die NAD+-abhängige UPRmt-Aktivierung liegt der Darmalterung zugrunde, die durch mitochondriale DNA-Mutationen verursacht wird." Nature communications, Bd. 15,1, 546. 16. Jan. 2024, doi:10.1038/s41467-024-44808-z
Über BONTAC
BONTACist ein High-Tech-Unternehmen, das im Juli 2012 gegründet wurde. BONTAC integriert Forschung und Entwicklung, Produktion und Vertrieb mit der Enzymkatalysetechnologie als Kern und Coenzym und Naturstoffen als Hauptprodukte. BONTAC verfügt über mehr als 160 in- und ausländische Patente und ist damit führend in der Branche der Coenzym- und Naturprodukte.BONTACverfügt über umfangreiche F&E-Erfahrung und fortschrittliche Technologie in der Biosynthese vonNadUndNMN.HHohe Qualität und stabile Versorgung mit Produkten können sichergestellt werdenhier.
