Die molekularen Mechanismen, die der Interaktion zwischen NAD+/NMN und DBC1 zugrunde liegen
Einleitung
Oxidierte Form vonNicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD+)und sein VorläuferNicotinamid-Mononukleotid (NMN)wurden entdeckt, um die DNA-Reparatur wiederherzustellen und das Fortschreiten von Krebs über das bei Brustkrebs 1 (DBC1) deletierte zu verhindern. Diese Forschung hat es sich zur Aufgabe gemacht, die detaillierten molekularen Mechanismen zu entschlüsseln.
Über DBC1
DBC1 ist ein Kernprotein, das ursprünglich aus einer menschlichen Chromosomenregion 8p21 kloniert wurde und diversifizierte Ziele durch Protein-Protein-Interaktion modulieren kann, was zu verschiedenen zellulären Prozessen beiträgt, wie z. B Apoptose, DNA-Reparatur, Seneszenz, Transkription, Stoffwechsel, zirkadianer Zyklus, epigenetische Regulation, Zellproliferation und Tumorgenese.
Die Affinität und die molekularen Bindungsmechanismen zwischen NAD+/NMN und DBC1354–396
Mit Hilfe von Experimenten der Kernspinresonanz (NMR) und der Isothermen Titrationskalorimetrie (ITC) wurde nachgewiesen, dass sowohl NAD+ als auch NMN eine Bindungsbeziehung mit der NHD-Domäne von DBC1 haben. Insbesondere interagiert NAD+ mit DBC1354-396 über Wasserstoffbrückenbindungen, mit einer Bindungsaffinität (8,99 μM), die fast doppelt so hoch ist wie die von NMN (17,0 μM), und die wichtigsten Bindungsstellen sind hauptsächlich Reste E363 und D372.
Die wichtige Rolle der E363- und D372-Mutagenese in der Liganden-Protein-Interaktion
Die N-terminale Schleife von DBC1354-396 umschließt den kleinen Liganden in einem lokalen Raum und verankert NAD+ und NMN über wichtige Aminosäurereste E363 und D372 über Wasserstoffbrückenbindungen am Protein.
Schlussfolgerung
Sowohl NAD+ als auch sein Vorläufer NMN können an die NHD-Domäne von DBC1 (DBC1354–396) an Schlüsselstellen E363 und D372 binden und liefern so neue Hinweise für die Entwicklung zielgerichteter Therapien und die Arzneimittelforschung bei DBC1-assoziierten Erkrankungen, einschließlich Tumoren.
Referenz
Ou L, Zhao X, Wu IJ, et al. Molekularer Mechanismus der Bindung von NAD+ und NMN an die Nudix-Homologiedomänen von DBC1. Int J Biol Macromol. Online veröffentlicht am 12. Februar 2024. doi:10.1016/j.ijbiomac.2024.130131
BONTAC NAD
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