Neue Studie: Wiederherstellung von NAD+ mit NMN rettet Immunzellfunktion gegen Hepatitis B
Höhepunkt: Bei chronischer HBV-Infektion ist eine erhöhte ROS-Produktion mit hohen DNA-Schäden in HBV-spezifischen CD8-T-Zellen verbunden
- Die Reaktion auf DNA-Schäden ist dysfunktional
- Hochregulierung von CD38 und persistente Aktivierung von Poly-ADP-Ribose-Polymerasen (PARPs)tragen zum NAD-Verbrauch bei
- NAD-Depletion erhält und verstärkt zelluläre Funktionsstörungen bei erschöpftem HBV-spezifischem TZellen
-NAD-Auffüllung kann die T-Zell-Funktion wiederherstellen
Chronische Hepatitis B (CHB) ist eine anhaltende Virusinfektion, von der Millionen von Menschen weltweit betroffen sind. Die Infektion kann schwere Leberschäden, Leberkrebs und schließlich den Tod verursachen. Eines der Kennzeichen einer CHB-Infektion ist die Erschöpfung virusspezifischer CD8-T-Zellen, die für die Beseitigung des Virus unerlässlich sind. Erhöhte Konzentrationen an reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), die aus dysfunktionalen Mitochondrien stammen, können zu erhöhter Proteinoxidation und DNA-Schäden in erschöpften virusspezifischen CD8-T-Zellen führen.Der Forscher demonstrierte, wie die Verwendung von Nicotinamid-Mononukleotid (NMN) und Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD) möglicherweise die Funktion erschöpfter CD8-T-Zellen im CHB-System wiederherstellen kann.
Der Mechanismus der CD8-T-Zell-Erschöpfung bei CHB
Studien haben gezeigt, dass die Erschöpfung der CD8-T-Zellen bei CHB-Patienten mit fehlerhaften DNA-Reparaturprozessen, einschließlich NAD-abhängiger Parylierung, verbunden ist. Der NAD-Abbau wird durch die Überexpression von CD38, dem Hauptkonsumenten von NAD, und durch die signifikante Verbesserung der DNA-Reparaturmechanismen, der mitochondrialen und der Proteostasefunktionen durch NAD-Supplementierung angezeigt, was auch die HBV-spezifische antivirale CD8-T-Zellfunktion verbessern könnte. Dies deutet darauf hin, dass mehrere miteinander verbundene intrazelluläre Defekte, einschließlich der Telomerverkürzung, ursächlich mit dem NAD-Abbau zusammenhängen, der dem Prozess der Zellseneszenz ähnelt.
Die Rolle von CD38 bei der Erschöpfung von CD8-T-Zellen
CD38 wurde als der Hauptkonsument von NAD anerkannt und seine Überexpression wurde mit einem hohen NAD-Verbrauch und anschließender Erschöpfung sowie mit einer veränderten mitochondrialen Funktion in Verbindung gebracht. Bei gealterten Mäusen war die Überexpression von CD38 mit einem niedrigen mitochondrialen Membranpotential und einer erhöhten Abhängigkeit von der Glykolyse verbunden, metabolischen Merkmalen, die HBV-spezifischen CD8-T-Zellen bei CHB gemeinsam sind. Die Überexpression von CD38 kann ursächlich an einem NAD-Mangel in erschöpften HBV-spezifischen CD8-T-Zellen beteiligt sein.
Die Rolle von NAD in der Funktion von CD8-T-Zellen
NAD ist ein essentielles Coenzym, das eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Energiehomöostase, der DNA-Reparatur und der Redox-Signalübertragung spielt. Die Wiederherstellung des intrazellulären NAD-Spiegels kann die mitochondrialen und Proteostasefunktionen verbessern und somit die Funktion erschöpfter CD8-T-Zellen bei CHB wiederherstellen. Darüber hinaus kann eine NAD-Supplementierung auch DNA-Reparaturmechanismen wiederherstellen und die HBV-spezifische antivirale CD8-T-Zellfunktion verbessern.
Die Erschöpfung der CD8-T-Zellen ist ein großes Hindernis bei der Beseitigung chronischer Virusinfektionen, einschließlich CHB. Die Verwendung von NAD-Vorläufer-NMN und NAD-Supplementierung hat vielversprechende Ergebnisse bei der Wiederherstellung der Funktion erschöpfter CD8-T-Zellen bei CHB-Patienten gezeigt. Die Überexpression von CD38 und der anschließende NAD-Abbau sind wichtige Faktoren, die zur Erschöpfung der CD8-T-Zellen bei CHB-Patienten beitragen.
Daher stellt die Korrektur dieser deregulierten intrazellulären Funktionen durch NAD-Supplementierung eine vielversprechende potenzielle therapeutische Strategie für chronische HBV-Infektionen dar. Weitere Studien sind erforderlich, um das volle Potenzial von NMN und NAD zur Behandlung von CHB zu untersuchen.
