Verbesserung der lysosomalen Ferroptose durch NMN-Verabreichung zur Vorbeugung von Herzinsuffizienz

1. Einleitung

     Herzinsuffizienz ist eine ernste Erkrankung bei der Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Insbesondere die diastolische Herzinsuffizienz, als eine der häufigsten Manifestationen der Herzinsuffizienz bei älteren Menschen, wurde aufgrund ihrer hohen Prävalenz und des Mangels an wirksamer Behandlung immer als klassische altersbedingte unheilbare Erkrankung angesehen. 
    NIcotinamid-Mononukleotid(NMN)    weckt Hoffnung auf die Behandlung dieser Krankheit.  NMN  kann die Funktionen des Herzens und der Blutgefäße wiederherstellen, das Herz vor Schäden nach einem Herzinfarkt schützen, Herzinsuffizienz durch Förderung der Gesundheit der Mitochondrien verhindern und den kardiovaskulären, kognitiven und metabolischen Verfall wiederherstellen.
Diese Studie widmet sich der Entschlüsselung eines weiteren Wirkmechanismus für die NMN-Verabreichung, nämlich der Verbesserung der lysosomalen Ferroptose zur Vorbeugung von Herzinsuffizienz.

2. Die Schlüsselpathogenese der diastolischen Herzinsuffizienz

Tie Wirkung vonNMN zur Verbesserung der Herzfunktionisthauptsächlichrealisiert durchAnhebung des Niveaus von mJokard Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD⁺), ein wichtiges Coenzym im Tricarbonsäurezyklus. Die mitochondriale Dysfunktion und die verminderte FähigkeitNad⁺Die Biosynthese ist die Schlüsselpathogenese der diastolischen Herzinsuffizienz.  

3. Wiederherstellung der lysosomalen Funktion undAutophagische Funktiondurch NMN-Verwaltung

Die lysosomale Funktion ist aufgrund der verminderten NAD+-Biosynthese beeinträchtigtim lebenden Organismus. Die Verabreichung von NMN verbessert die lysosomale Funktion und aktiviert den Aminosäurestoffwechsel bei Mäusen mitKardiomyozyten-spezifischer Knockout von p32 (p32cKO), beeinflusst jedoch kaum die lysosomale Morphologie. Darüber hinaus verbessert die NMN-Verabreichung den Abbaumechanismus der Autophagie, was durch die Wiederherstellung der autophagischen Funktion nach NMN-Verabreichung belegt wird.

(4) Der detaillierte Wirkmechanismus für dieNMN-VerabreichungaufHerzinsuffizienz 

NMN-Verabreichungfunktionelle mitochondriale Schäden, die durch die Hemmung der mitochondrialen Translation verursacht werden, nicht wiederherstellen. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass NMN Die Verabreichung verbessert die Herzinsuffizienz, indem sie die lysosomale Funktion verbessert, ohne die Mitochondrienfunktion zu verbessern.

5. Die Beteiligung der Ferroptose an herzspezifischen mitochondrialen Translationsdefekten 

    Die Unterdrückung der Ferroptose lindert die Herzinsuffizienz. Die Expression von Ferroptose-assoziierten Faktoren (Chac1, GPX4 und Ho1) wird durch NMN ebenfalls verringert, was darauf hindeutet, dass die Ferroptose im p32cKO-Herzen durch die NMN-Verabreichung verbessert wird.
 

6. Die Verbesserung der durch mitochondriale Dysfunktion induzierten Ferroptose durch NMN-Verabreichung

   
    dasFerroptose ist  induziert in den p32-Knockdown-Zellen,was durch den mitochondrialen Translationsdefekt und die Herunterregulierung der intrazellulären NAD+- und NADH-Spiegel belegt wird.Die Induktion der Ferroptose im Lysosom steht in engem Zusammenhang mit der Menge der NAD+-Biosynthese.Wenn der intrazelluläre NAD+-Spiegel gesenkt wird, werden die intrazelluläre Eisenablagerung und das Lipidperoxid induziert, die jedoch durchNMN-Verabreichung.

7. Fazit

Mechanisch kann die NMN-Verabreichung Herzinsuffizienz verhindern, indem sie die lysosomale Ferroptose verbessert und neue Erkenntnisse für die Behandlung dieser Krankheit eröffnet.

Referenz

Yagi, Mikako et al. "Die Verbesserung der lysosomalen Ferroptose mit NMN-Verabreichung schützt vor Herzinsuffizienz." Life-Science-Allianz Bd. 6,12 e202302116. 4. Okt. 2023, doi:10.26508/lsa.202302116

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