NMN-Verabreichung verbessert Herzinsuffizienz aufgrund einer mitochondrialen Dysfunktion

 

Myokardmitochondrien sind primäre Orte des myokardialen Energiestoffwechsels. Mitochondriale Erkrankungen werden mit verschiedenen Herzerkrankungen in Verbindung gebracht. Mitochondriale Translationsdefekte verursachen nicht nur eine mitochondriale Dysfunktion, sondern auch einen verminderten Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Spiegel (NAD+), was zu einer beeinträchtigten lysosomalen Ansäuerung und Autophagie führt. In dieser Studie untersuchten die Forscher, ob die Verabreichung von Nicotinamid-Mononukleotid (NMN), die den verminderten NAD+-Spiegel kompensiert, die Herzinsuffizienz aufgrund einer mitochondrialen Dysfunktion verbessert. Die NMN-Verabreichung reduzierte beschädigte Lysosomen und verbesserte die Autophagie, wodurch die Herzinsuffizienz reduziert und die Lebensdauer bei p32cKO-Mäusen verlängert wurde. Die Studie ergab, dass lysosomale Schäden aufgrund einer mitochondrialen Dysfunktion eine Ferroptose induzieren, bei der sich Eisen in Lysosomen und Lipidperoxid ansammeln.

1. Die Verabreichung von NMN verbessert die lysosomale Funktion und reduziert die Herzinsuffizienz bei Mäusen mit mitochondrialer Dysfunktion

Die Studie ergab, dass die Verabreichung von NMN die lysosomale Funktion verbesserte und die Herzinsuffizienz bei Mäusen mit mitochondrialer Dysfunktion reduzierte. Insbesondere reduzierte die NMN-Supplementierung beschädigte Lysosomen und verbesserte die Autophagie, was zu einer Verringerung der Herzinsuffizienz und einer Verlängerung der Lebensdauer bei diesen Mäusen führte. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine NMN-Supplementierung die lysosomale Funktion stark beeinflusst und einen potenziellen therapeutischen Ansatz für Herzinsuffizienz bietet. (wie in Abbildung 1 dargestellt)

Abbildung 1

2. NMN-Verabreichung reduziert Ferroptose im Herzen

Die NMN-Verabreichung reduzierte die Ferroptose im Herzen, eine Form des Zelltods, die durch die Ansammlung von Eisen und Lipidperoxidation verursacht wird. Diese Verringerung der Ferroptose war mit einem Anstieg der Expression der Glutathionperoxidase 4 (GPX4) verbunden, die ein Schlüsselenzym ist, das an der Verhinderung der Lipidperoxidation beteiligt ist. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Verabreichung von NMN vor Herzinsuffizienz schützen kann, indem sie die Ferroptose im Herzen reduziert.

Abbildung 2

3. NMN-Verabreichung stellt die Genexpression im Herzen wieder her

Die Studie ergab, dass die NMN-Verabreichung die Expression mehrerer Gene im Herzen wiederherstellte, die bei Mäusen mit mitochondrialer Dysfunktion herunterreguliert waren. Diese Gene sind an verschiedenen zellulären Prozessen beteiligt, darunter die mitochondriale Funktion, oxidativer Stress und Entzündungen. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Verabreichung von NMN die Herzfunktion verbessern kann, indem sie die Genexpression im Herzen wiederherstellt.

Abbildung 3

4. Die NMN-Verabreichung verbessert die Mitochondrienfunktion im Herzen

Die Studie ergab, dass die NMN-Verabreichung die mitochondriale Funktion im Herzen verbesserte, was sich in einer Erhöhung der mitochondrialen DNA-Kopienzahl und der Expression von Genen zeigte, die an der mitochondrialen Biogenese beteiligt sind. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Verabreichung von NMN vor Herzinsuffizienz schützen kann, indem sie die mitochondriale Funktion im Herzen verbessert.

Abbildung 4

Mitochondrien sind die Hauptorganellen für die Energieproduktion, und mitochondriale Dysfunktion verursacht schwere Krankheiten, die mit dem Altern verbunden sind. Wir haben bereits festgestellt, dass (1) die Expression der NAD+-Synthase-Expression aufgrund einer mitochondrialen Dysfunktion vermindert war und die lysosomale und autophagische Funktion aufgrund einer verminderten NAD+-Biosynthese beeinträchtigt war (Yagi et al., 2021) als zusätzliche Ursache für die Verschlimmerung der chronischen Herzinsuffizienz im Zusammenhang mit dem Altern. Diese Studie zeigt, dass die Verabreichung von NMN die lysosomale Funktion und den Zelltod durch Ferroptose verbessert, wenn der NAD+-Spiegel verbessert wird. In naher Zukunft wollten wir NMN für den klinischen Einsatz bei alters- und lysosomenbedingten Erkrankungen einsetzen.

Referenz
Mikako Yagi, Yura Do, Takeshi Uchiumi, et al. Die Verbesserung der lysosomalen Ferroptose mit NMN-Verabreichung schützt vor Herzinsuffizienz. doi: 10.26508/lsa.202302116

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