NAD+ Salvage Pathway als potenzieller Ansatz zur Bekämpfung von Fettleibigkeit im Visier
Einleitung
Mär 4Thwird als dieWelt-Adipositas-Tag. Die World Obesity Federation, UNICEF und die WHO haben eineGlobales, von Jugendlichen geleitetes Webinarum über Fettleibigkeit und Jugend zu sprechen. Die Adipositas-Krise hat nach und nach viel Aufmerksamkeit auf sich gezogen. Der neueste Bericht von The Lancet legt nahe, dass eine Milliarde Menschen von Fettleibigkeit geplagt werden (2022), davon 650 Millionen Erwachsene, 340 Millionen Jugendliche und 39 Millionen Kinder. In jüngster Zeit haben sich ätiologische Studien und Interventionen bei Fettleibigkeit zunehmend auf das zentrale Nervensystem konzentriert, mit dem Versuch, das Auftreten von Fettleibigkeit an der Quelle einzudämmen. Insbesondere das TargetingNAD+Salvage Pathway in hypothalamischen Astrozyten könnte ein potenzieller Ansatz zur Bekämpfung von Fettleibigkeit sein.
Die Assoziation von hypothalamischen Astrozyten und Fettleibigkeit
Der Hypothalamus fungiert als Appetitregulierungszentrum, das die vom zentralen Nervensystem und den peripheren Geweben produzierten neuroendokrinen Faktoren empfängt und integriert, um den Appetit zu fördern oder zu unterdrücken und so das Körpergewicht zu beeinflussen. Bemerkenswert ist, dass aypothalamische Astrozyten anscheinend die Glukoseclearance verringern und den Plasmainsulinspiegel erhöhen können, was eine wesentliche Rolle bei der Modulation des Energiestoffwechsels spielt, von dem erwartet wird, dass er ein neues Ziel für die Behandlung von Fettleibigkeit sein wird.
Linderung von fettreicher Ernährung (HFD)-induzierter Fettleibigkeit durch Unterdrückung des NAD+-Salvage-Signalwegs der Astrozyten
Bei übermäßiger Fettaufnahme wird der NAD+-Salvage-Signalweg spezifisch in hypothalamischen Astrozyten aktiviert, der den Energieverbrauch (EE) und die Fettoxidation im Fettgewebe durch Herunterregulierung der sympathischen Nerveninnervation hemmt, was schließlich zu einer Ansammlung von Fettgewebefett und die Entwicklung von Fettleibigkeit.
CD38 als nachgeschalteter Mediator der Astrozytenentzündung, die durch den NAD+-Salvage-Signalweg induziert wird.
CD38 funktioniert stromabwärts des NAD+-Salvage-Weges in hypothalamischen Astrozyten, die mit überschüssigem Fett belastet sind. Der CD38-Knockdown in Astrozyten des bogenförmigen Kerns verringert die Gewichtszunahme, reduziert die Fettmasse, erhöht die EE und senkt die RER während des HFD-Konsums. Eine Cd38-Depletion in hypothalamischen Astrozyten kann die hypothalamische Entzündung verbessern, indem sie den NAD+-Spiegel erhöht. Hypothalamische Entzündungen können nicht nur zu Energieungleichgewichten führen, sondern auch die zentrale Insulinresistenz und die Leptinresistenz verschlimmern, was zur Ansammlung von Fett in peripheren Geweben führen kann.
Die Rolle der Nicotinamid-Phosphoribosyltransferase (NAMPT)-NAD+-CD38-Achse bei Fettsucht
Bei Säugetieren stellt der Salvage-Weg das primäre Mittel zur Aufrechterhaltung des zellulären NAD+-Spiegels dar. Ein entscheidender Schritt auf dem NAD+-Bergungsweg wird durch NAMPT katalysiert. Als Reaktion auf eine Fettüberladung wird die Aktivierung des astrozytären NAMPT-NAD+-Die CD38-Achse induziert entzündungsfördernde Reaktionen im Hypothalamus, die aberrant aktivierte basale Ca2+-Signale hervorrufen und Ca2+-Reaktionen auf Stoffwechselhormone wie Insulin, Leptin und Glucagon-ähnliches Peptid 1 beeinträchtigen, was letztendlich zu dysfunktionalen hypothalamischen Astrozyten führt und zur Entwicklung von Fettleibigkeit beiträgt.
Schlussfolgerung
Mechanisch wirkt die Hemmung des hypothalamischen astrozytären NAD+-Salvage-Signalwegs zusammen mit seinem nachgeschalteten CD38 die hypothalamische Entzündung ab und schwächt die Entwicklung von HFD-induzierter Fettleibigkeit bei männlichen Mäusen ab.
Referenz
Park, J.W., Park, S.E., Koh, W. et al. (2024). Der NAD+-Salvage-Signalweg der hypothalamischen Astrozyten vermittelt die Kopplung des übermäßigen Verzehrs von Nahrungsfett in einem Mausmodell für Fettleibigkeit. Nat Commun 15, 2102.//doi.org/10.1038/s41467-024-46009-0
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