SLC25A51 fungiert als NAD+/NADH-Redox-Entkoppler bei AML
Einleitung
Das Mitglied 51 (SLC25A51) der Solute-Trägerfamilie 25 wird als Säugetiertransporter angesehen, der in der Lage ist, oxidiertes Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD+) in die mitochondriale Matrix zu importieren. Bemerkenswert ist, dass die Hochregulierung der SLC25A51 mit schlechteren Ergebnissen bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) korreliert, einer klinisch aggressiven hämatologischen Erkrankung mit einer Sterblichkeitsrate von über 70 % innerhalb der ersten 5 Jahre nach einer Erstdiagnose.
Der Zusammenhang zwischen dem NAD+/NADH-Verhältnis und SLC25A51 in AML-Zellen
Sowohl NAD+ (oxidative Form) als auch NADH (reduzierte Form) sind essentielle Coenzyme für den zellulären Energiestoffwechsel, und das Verhältnis von NAD+/NADH spiegelt die Stoffwechselaktivität und den Gesundheitszustand wider, was einen direkten Einfluss auf Zellrhythmen, Seneszenz, Karzinogenese und Tod hat.Der Import von mitochondrialem NAD+ durch SLC25A51 könnte ein entscheidender Aspekt sein, der den mitochondrialen Stoffwechsel bei der AML-Tumorgenese unterstützt. Konkret ist das verminderte mitochondriale NAD+/NADH-Verhältnis und ein spezifischer Verlust von reduziertem Ubiquinol werden nach der Erschöpfung von SLC25A51 in AML-Zellen beobachtet U937.
SLC25A51 als NAD+/NADH-Redox-Entkoppler in der AML
SLC25A51 fungiert als NAD+/NADH-Redox-Entkoppler bei der AML-Tumorgenese, um einen oxidativen TCA-Zyklus aufrechtzuerhalten und fördern die Glutaminolyse. Die Erschöpfung von SLC25A51 führt zu einer erhöhten Nutzung von Nicht-Glutamin-Kohlenstoffquellen zur Unterstützung des TCA-Zyklus, da durch erhöhte Anteile an unmarkierten TCA-Zwischenprodukten bestimmt. SLC25A51 wird für eine robuste Glutaminolyse benötigt. Im Zusammenhang mit SLC25A51 Erschöpfung sind AML-Zellen gezwungen, sich für die Aspartatsynthese stärker auf Glutamin zu verlassen.
Linderung der AML durch SLC25A51-Depletion und 5-Azacytidin
Der Verlust von SLC25A51 führt zu einer subzellulären Umverteilung von NAD+ in AML-Zellen, um die Proliferation zu begrenzen. Die Kombination aus SLC25A51-Depletion und 5-Azacytidin ist sehr wirksam bei der Unterdrückung der Lebensfähigkeit von AML-Zellen und der Verlängerung der Überlebenszeit von Mäusen.
Schlussfolgerung
SLC25A51 können die mitochondriale oxidative Phosphorylierung aufrechterhalten und die Proliferation von AML-Zellen fördern, indem sie das NAD+/NADH-Verhältnis in den Mitochondrien regulieren, mit vielversprechender Wirksamkeit bei der Behandlung von AML, insbesondere in Kombination mit 5-Azacytidin.
BONTAC NAD
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