NR als vielversprechender therapeutischer Kandidat für Morbus Alpers
Einleitung
Alpers'disease ist sowohl ein neurodegenerative Erkrankung und eine Stoffwechselstörung, die eng mit einer mitochondrialen Dysfunktion und Mutationen in der katalytischen Untereinheit des Polymerase-gamma-Gens (POLG) verbunden ist. Bemerkenswert ist, dass die Supplementierung von NAD-Vorläufern,Nicotinamid-Ribosid (NR), die nachweislich die mitochondrialen Defekte in kortikalen
Organoide von Patienten mitAlpers'disease.
Über Alpers' Krankheit
Alpers' Die Krankheit ist eine autosomal-rezessive Erkrankung, die häufig mit einem kortikalen neuronalen Verlust sowie einer Depletion der mitochondrialen DNA (mtDNA) und des Komplexes I (CI) einhergeht. Die Krankheit tritt bei etwa 1 von 100.000 Neugeborenen auf. Die meisten Menschen mit Alpers' Die Krankheit zeigt bei der Geburt keine Symptome. Die Diagnose wird in der Regel durch die Bestimmung des POLG-Gens gestellt. Nach dem Ausbruch (in der Regel zwischen dem ersten und dritten Lebensjahr) können die Patienten Symptome wie progressive Enzephalopathie, Epilepsie, Myoklonus und Myasthenia gravis aufweisen. Derzeit gibt es keine wirksame Methode, um diese Krankheit zu heilen.
Die Einrichtung von Alpers'disease Modellin vitro
Induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) werden von Alpers' Patienten mit den compound-heterozygoten Mutationen A467T (c.1399G>A) und P589L (c.1766C>T) erzeugt, gefolgt von einer Differenzierung in kortikale Organoide und neurale Stammzellen (NSCs). Alpers-iPS-Zellen weisen milde mitochondriale Veränderungen auf, einschließlich eines erhöhten L-Laktatspiegels und einer Erschöpfung des CI. Alpers' NSCs weisen eine tiefgreifende mtDNA-Depletion und eine mitochondriale Dysfunktion auf. Alpers' kortikale Organoide zeigen kortikalen neuronalen Verlust und Astrozytenakkumulation.
Die Rolle von NR bei derKortikale Organoide von Alpers
Langzeitbehandlung mit NR teilweise Besserungsdie neurodegenerativen Veränderungen, die in den kortikalen Organoiden von Alpers beobachtet wurden. Insbesondere wirkt die Supplementierung von NR dem neuronalen Verlust, der Anreicherung von Gliazellen und den mitochondrialen Schäden wirksam entgegen, die bei kortikalen Organoiden von Patienten mitAlpers'disease.
Umkehrung der dysregulierten Signalwege in Alpers' Patienten-Organoiden nach NR-Behandlung
NR-Behandlung gleicht die Herunterregulierung dermitochondrial und Synaptogenese-bezogene Signalwege,sowie die Hochregulierung vonAssoziierte Pfade mit Astrozyten/Gliazellen und Neuroinflammation sind offensichtlich inKortikale Organoide von Alpers.
Schlussfolgerung
Die Wiederauffüllung von NR zur Erhöhung des NAD-Spiegels kann mitochondriale Defekte und neuronalen Verlust in iPSC-abgeleiteten kortikalen Organoiden von Alpers retten' relativ hohe Sicherheit und Bioverfügbarkeit, die eine große
pRomise als therapeutischcandidat hierfür hartnäckige Störung.
Referenz
Hong Y, Zhang Z, Yangzom T, et al. Der NAD+-Vorläufer Nicotinamid-Ribosid rettet mitochondriale Defekte und neuronalen Verlust in iPSC-abgeleiteten kortikalen Organoiden der Alpers-Krankheit. Int J Biol Sci. 2024; 20(4):1194-1217. Veröffentlicht am 25. Januar 2024. doi:10.7150/ijbs.91624
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