Mögliche Behandlung des Glaukoms: NAD+-Vorläufer NR
Einleitung
Das Glaukom gilt weltweit als zweithäufigste Erblindungsursache. Angesichts der Anzahl und des Anteils älterer Menschen wird geschätzt, dass bis 2040 schätzungsweise 111,8 Millionen Menschen an einem Glaukom leiden werden.NIcotinamid-Ribosid (NR) Es wurde bescheinigt, dass sie retinale Ganglienzellen vor dem Stress durch erhöhten Augeninnendruck und Sehnervenquetschung schützen. Glaukompatienten können ihre Sehnerven durch orale Verabreichung vonNrin einer Dosis von 300 mg (ca. 1,18 mM). TerDie oben genannten Schutzwirkungen von NR können durch seine antioxidativen und antifibrotischen Eigenschaften erreicht werden.
Über das Glaukom
Das Glaukom ist eine typische Augenerkrankung, die durch Atrophie und Depression des Sehnervenkopfes, Gesichtsfeldausfälle und Sehschwäche gekennzeichnet ist. Der krankhaft erhöhte Augeninnendruck und die unzureichende Durchblutung des Sehnervs gelten als primäre Risikofaktoren für die Entstehung der Erkrankung. Zusätzlich zu denjenigen mit Glaukom in der Familienanamnese haben Menschen mit schwerer Kurzsichtigkeit/Hyperopie, Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Hyperglykämie und langfristiger Einnahme von Kortikosteroiden, insbesondere Augentropfen, ein hohes Risiko für ein Glaukom.
Außergewöhnliche Rolle von NR beim Schutz von HTMs vor oxidativem Stress
Beim Glaukom kann oxidativer Stress eine TM-Degeneration auslösen, die zu einer intraokularen Hypertonie führt. In dieser Arbeit wird ein oxidatives Schädigungsmodell etabliertin vitrodurch Inkubation von humanen Trabekelwerkzellen (HTM) mit 200 μM H2O2 für 24 h. Wie erwartet, hemmt NR die H2O2-induzierte Apoptose in HTM-Zellen, was durch die Hochregulierung des anti-apoptotischen Proteins Bcl-2 und die Herunterregulierung des apoptotischen Proteins Bax belegt wird. Umgekehrt steigert NR die Lebensfähigkeit von oxidativ geschädigten HTM-Zellen.
Darüber hinaus kann NR HTM-Zellen vor oxidativem Stress schützen, indem es den ROS- und Superoxid-Anionenspiegel senkt. Abgesehen davon verbessert NR deutlich die H2O2-induzierte Abnahme des mitochondrialen Membranpotentials (MMP) in HTM-Zellen, was auf seine antioxidative Wirkung hindeutet, die möglicherweise durch die Aufrechterhaltung der mitochondrialen Homöostase erreicht wird.
Darüber hinaus kann NR HTM-Zellen vor oxidativem Stress schützen, indem es den ROS- und Superoxid-Anionenspiegel senkt. Abgesehen davon verbessert NR deutlich die H2O2-induzierte Abnahme des mitochondrialen Membranpotentials (MMP) in HTM-Zellen, was auf seine antioxidative Wirkung hindeutet, die möglicherweise durch die Aufrechterhaltung der mitochondrialen Homöostase erreicht wird.
Zugrunde liegender Mechanismus in Bezug auf die antioxidative Rolle von NR inHTM-Zellen
MAPK und JAK2/Stat3-Signalwege sindverwandt mit NR-Linderung der Apoptose von HTM-Zellen während oxidativem Stress. ImMAPK WegH2O2 führt zu einer Herunterregulierung der p-P38/P38-Verhältnis undHochregulierung vonp-ERK1/2-Proteinexpression, diesind Offset durch Intervention bei NR. Im JAK2/Stat3-Signalweg induziert H2O2s Herunterregulierung der p-JAK2-Proteinexpression,leNrverläuft entgegengesetzt.
Mögliche antifibrotische Rolle von NR in HTM-Zellen
In Anbetracht der Tatsache, dass der transformierende Wachstumsfaktor-beta 2 (TGF-β2), ein profibrotisches Zytokin, ebenfalls einen wesentlichen Beitrag zur glaukomatösen HTM-Dysfunktion leistet, wird ein HTM-Zellmodell der Fibrose durch Induktion von TGF-β2 bei 10 ng/ml für 48 h konstruiert. Bemerkenswert ist, dass NR die TGF-β2-induzierte Fibrose verhindert, indem es die Ablagerung der extrazellulären Matrix (EZM) in HTM-Zellen reduziert. Konkret sind die mRNA- und Proteinspiegel von Fibronektin (FN) in den TGF-β2-behandelten HTM-Zellen erhöht, denen jedoch durch NR entgegengewirkt wird.
Schlussfolgerung
NR kann die Lebensfähigkeit, Proliferation und den oxidativen MMP-Schaden in H2O2-induzierten HTM-Zellen steigern und die TGF-β2-induzierte Fibrose behindern, die mit den MAPK- und JAK2/Stat3-Signalwegen verbunden ist. NR kann seinein potenzielles Therapeutikum für Glaukom durch Hemmung oxidativer Schäden und Fibrose in HTM-Zellen.
Referenz
Zeng Y, Lin Y, Yang J, et al. Die Rolle und der Mechanismus von Nicotinamid-Ribosid bei oxidativen Schäden und ein Fibrosemodell von Trabekula-Meshwork-Zellen. Transl Vis Sci Technol. 2024; 13(3):24. doi:10.1167/tvst.13.3.24
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