20(S)-Ginsenosid Rh2: eine vielversprechende adjuvante Behandlung von akuter Promyelozytenleukämie

Einleitung

Die akute Promyelozytenleukämie (APL), die M3-Form der akuten myeloischen Leukämie (AML), stützt sich in der Regel auf all-trans-Retinsäure (ATRA) als primäre Behandlung. Während APL-Patienten, die mit ATRA behandelt werden, eine hohe Remissionsrate des Knochenmarks aufweisen, schränkt die ATRA-Resistenz ihre Wirksamkeit stark ein und trägt zu einer schlechten Prognose bei. Neuere Forschungen unterstreichen das Potenzial von 20(S)-Ginsenosid Rh2 (GRh2) als Laktylierungs-modifizierter METTL3-Inhibitor zur Verbesserung der ATRA-Resistenz bei APL und eröffnen damit eine neue Richtung für die Entwicklung neuartiger Medikamente gegen APL.

Über APL

Die APL, die 10-15% aller AML-Fälle ausmacht, ist gekennzeichnet durch eine abnormale Promyelozytenproliferation mit damit verbundenen Komplikationen wie Knochenmarkfunktionsstörungen und Anämie. In den 1960er und 1970er Jahren ist APL ein medizinischer Notfall mit hoher Sterblichkeitsrate, und API-bedingte Todesfälle werden oft auf Blutungen aufgrund von Gerinnungsstörungen zurückgeführt. Mit der Erfindung und Weiterentwicklung neuer Medikamente hat sich die Prognose von APL-Patienten stark verbessert. Die 10-Jahres-Überlebensrate von APL-Patienten wird heute auf etwa 80-90% geschätzt.  Ein differenzierungsinduzierendes Mittel wie ATRA ist ein wesentlicher Bestandteil für die Behandlung von APL. Leukämische Stammzellen (LSCs) und ATRA-resistente APL-Zellen tragen primär zum Wiederauftreten von Leukämie nach Remission bei. Die Behandlung dieser verbleibenden Probleme ist von großer Bedeutung, um bessere Behandlungsergebnisse zu erzielen.

Der Zusammenhang zwischen METTL3 und ATRA-Resistenz bei APL

METTL3 ist ein vielversprechendes therapeutisches Ziel für ATRA-resistentes APL. Die Hochregulation von METTL3, die durch Laktylierungsmodifikationen angetrieben wird, fördert die ATRA-Resistenz bei APL, wie die erhöhte Anzahl von CD45+-Leukämiezellen und Giemsa-positiven Zellen in der METTL3-OE-Gruppe zeigt.

Der suppressive Einfluss von GRh2 auf die ATRA-Resistenz bei APL

In vitroerhöht GRh2 die Histonacetylierungsniveaus und hemmt die Laktylierungsrate in ATRA-resistenten APL-Zellen erheblich und fördert die Apoptose von ATRA-resistenten LSCs, indem es als Histon-Laktylierungsinhibitor wirkt. Zusätzlich zur Unterdrückung der Enzymaktivität von METTL3 hemmt GRh2 dosisabhängig die Expressionsniveaus von METTL3 und MEETL3 und seinen nachgeschalteten Leseproteinen YTHDF2, YTHDF1 und YTHDC1 in ATRA-resistenten APL-Zellen. Die molekulare Docking-Analyse zeigt, dass GRh2 direkt an METTL3 binden kann.



Im lebenden Organismusunterdrückt GRh2 die METTL3-Expression, das Tumorgewicht und -volumen, erhöht jedoch die Empfindlichkeit gegenüber der ATRA-Differenzierungstherapie bei Mäusen mit ATRA-resistenten APL-Xenotransplantattumoren. Darüber hinaus erhöht die GRh2-Behandlung das Überleben von ATRA-resistenten APL-Xenotransplantat-Mäusen erheblich.

Schlussfolgerung

Mechanisch kann GRh2 die ATRA-Resistenz bei APL reduzieren, indem es das laktylierungsgesteuerte METTL3 unterdrückt. Die weitere Erforschung dieser Wechselwirkung könnte zur Entwicklung effektiverer und personalisierterer Behandlungsstrategien für APL-Patienten führen, die letztendlich ihre Prognose und Lebensqualität verbessern.

Referenz

Cheng S, Chen L, Ying J, et al. 20(S)-Ginsenosid Rh2 verbessert die ATRA-Resistenz bei APL durch Modulation des laktylierungsgesteuerten METTL3. J Ginseng Res. 2024; 48(3):298-309. doi:10.1016/j.jgr.2023.12.003

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