NMNH: 1. "Bonzyme" طريقة إنزيمية كاملة ، صديقة للبيئة ، لا توجد مسحوق تصنيع بقايا مذيبات ضارة. 2. Bontac هو أول تصنيع في العالم لإنتاج مسحوق NMNH على مستوى النقاء العالي والاستقرار. 3. تقنية تنقية حصرية "Bonpure" المكونة من سبع خطوات ، ونقاء عالي (يصل إلى 99٪) واستقرار إنتاج مسحوق NMNH 4. المصانع المملوكة ذاتيا وحصلت على عدد من الشهادات الدولية لضمان الجودة العالية والإمداد المستقر لمنتجات مسحوق NMNH 5. تقديم خدمة تخصيص حلول المنتج الشاملة
ناد: 1. طريقة Bonzyme الأنزيمية الكاملة ، صديقة للبيئة ، لا توجد بقايا مذيبات ضارة 2. تقنية تنقية Bonpure الحصرية المكونة من سبع خطوات ، نقاء أعلى من 98٪ 3. شكل كريستال عملية خاصة حاصلة على براءة اختراع ، استقرار أعلى 4. الحصول على عدد من الشهادات الدولية لضمان الجودة العالية 5. 8 براءات اختراع NADH محلية وأجنبية ، تقود الصناعة 6. تقديم خدمة تخصيص حلول المنتج الشاملة
ناد: 1. طريقة "Bonzyme" الأنزيمية الكاملة ، صديقة للبيئة ، لا توجد بقايا مذيبات ضارة 2. مورد مستقر ل 1000+ شركة حول العالم 3. تقنية تنقية فريدة من نوعها "Bonpure" من سبع خطوات ، ومحتوى منتج أعلى ومعدل تحويل أعلى 4. تقنية التجفيف بالتجميد لضمان جودة المنتج المستقرة 5. تقنية الكريستال الفريدة ، قابلية ذوبان أعلى للمنتج 6. المصانع المملوكة ذاتيا وحصلت على عدد من الشهادات الدولية لضمان الجودة العالية والإمداد المستقر للمنتجات
NMN: 1. "Bonzyme" طريقة إنزيمية كاملة ، صديقة للبيئة ، لا توجد بقايا مذيبات ضارة 2. تقنية تنقية حصرية "Bonpure" ذات سبع خطوات ، ونقاء عالي (يصل إلى 99.9٪) واستقرار 3. التكنولوجيا الصناعية الرائدة: 15 براءة اختراع محلية ودولية NMN 4. المصانع المملوكة ذاتيا وحصلت على عدد من الشهادات الدولية لضمان الجودة العالية والإمداد المستقر للمنتجات 5. تظهر الدراسات المتعددة في الجسم الحي أن Bontac NMN آمن وفعال 6. تقديم خدمة تخصيص حلول المنتج الشاملة 7. مورد المواد الخام NMN لفريق ديفيد سنكلير الشهير بجامعة هارفارد
شركة Bontac Bio-Engineering (Shenzhen) Co.، Ltd. (المشار إليها فيما يلي باسم BONTAC) هي مؤسسة ذات تقنية عالية تأسست في يوليو 2012. تدمج BONTAC البحث والتطوير والإنتاج والمبيعات ، مع تقنية تحفيز الإنزيم كنواة والإنزيم المساعد والمنتجات الطبيعية كمنتجات رئيسية. هناك ست سلاسل رئيسية من المنتجات في BONTAC ، بما في ذلك الإنزيمات المساعدة والمنتجات الطبيعية وبدائل السكر ومستحضرات التجميل والمكملات الغذائية والوسائط الطبية.
كشركة رائدة في العالمNMNالصناعة ، تمتلك BONTAC أول تقنية تحفيز إنزيم كامل في الصين. تستخدم منتجاتنا من الإنزيم المساعد على نطاق واسع في الصناعة الصحية والطب والجمال والزراعة الخضراء والطب الحيوي وغيرها من المجالات. تلتزم BONTAC بالابتكار المستقل ، مع أكثر من170 براءة اختراع. تختلف BONTAC عن صناعة التخليق الكيميائي والتخمير التقليدية ، وتتمتع بمزايا تقنية التخليق الحيوي الخضراء منخفضة الكربون وذات القيمة المضافة العالية. علاوة على ذلك ، أنشأت BONTAC أول مركز أبحاث لتكنولوجيا هندسة الإنزيم المساعد على مستوى المقاطعة في الصين وهو أيضا الوحيد في مقاطعة قوانغدونغ.
في المستقبل ، ستركز BONTAC على مزاياها في تكنولوجيا التخليق الحيوي الخضراء ومنخفضة الكربون وذات القيمة المضافة العالية ، وبناء علاقة بيئية مع الأوساط الأكاديمية وكذلك المنبع / شركاء المصب ، يقودون باستمرار الصناعة البيولوجية الاصطناعية ويخلقون حياة أفضل للبشر.
تشمل الطرق الرئيسية لتحضير مسحوق NMNH الاستخراج والتخمير والتقوية والتخليق الحيوي وتخليق المواد العضوية. بالمقارنة مع المستحضرات الأخرى ، أصبح الإنزيم بأكمله هو الطريقة السائدة نظرا لمزايا خالية من التلوث ، ومستوى عال من النقاء والاستقرار.
عند تطبيقه على الخلايا المستزرعة ، يظهر أن NMNH أكثر كفاءة من NMN لأنه كان قادرا على "زيادة NAD + بشكل كبير بتركيز أقل بعشر مرات (5 ميكرومتر) من التركيز المطلوب ل NMN". علاوة على ذلك ، يظهر NMNH أنه أكثر فاعلية ، حيث أنه عند تركيز 500 ميكرومتر ، فقد حقق "زيادة بمقدار 10 أضعاف تقريبا في تركيز NAD + ، بينما كان NMN قادرا فقط على مضاعفة محتوى NAD + في هذه الخلايا ، حتى عند تركيز 1 ملي مولار.".
ومن المثير للاهتمام ، أن NMNH يبدو أيضا أنه يعمل بشكل أسرع وله تأثير طويل الأمد مقارنة ب NMN. وفقا للمؤلفين ، يؤدي NMNH إلى "زيادة كبيرة في مستويات NAD + في غضون 15 دقيقة" ، و "زاد NAD + بشكل مطرد لمدة تصل إلى 6 ساعات وظل مستقرا لمدة 24 ساعة ، بينما وصل NMN إلى هضبتها بعد ساعة واحدة فقط ، على الأرجح لأن مسارات إعادة تدوير NMN إلى NAD + أصبحت مشبعة بالفعل.
1 ، طريقة "Bonzyme" أنزيمية كاملة ، صديقة للبيئة ، لا توجد مسحوق تصنيع بقايا مذيبات ضارة.
2 ، Bontac هو أول تصنيع في العالم لإنتاج مسحوق NMNH على مستوى النقاء العالي والاستقرار.
3 ، تقنية تنقية حصرية من سبع خطوات "Bonpure" ، ونقاء عالي (يصل إلى 99٪) واستقرار إنتاج مسحوق NMNH
4 ، مصانع مملوكة ذاتيا وحصلت على عدد من الشهادات الدولية لضمان الجودة العالية والإمداد المستقر لمنتجات مسحوق NMNH
5 ، تقديم خدمة تخصيص حلول المنتج الشاملة
أثبتت NMNH أيضا أنها أكثر فعالية من NMN في رفع مستويات NAD + في مجموعة متنوعة من الأنسجة عند تناولها بنفس التركيز ، مما يؤكد النتائج التي لوحظت في خطوط الخلايا. تؤكد البيانات المقدمة في هذه الدراسة أيضا الأدلة على أن معززات NAD + تحمي من النماذج المختلفة لإصابة الكلى الحادة ، وتضع NMNH كتدخل بديل رائع ل سلائف NAD + الأخرى لتقليل التلف الأنبوبي وتسريع الشفاء.
للتغلب على قيود الذخيرة الحالية لمحسنات NAD + ، هناك حاجة إلى جزيئات أخرى ذات تأثير أكثر وضوحا على تجمع NAD + داخل الخلايا. وقد حفزنا هذا على التحقيق في استخدام الشكل المخفض من أحادي النوكليوتيدات النيكوتيناميد (NMNH) كمحسن NAD +. هناك معلومات نادرة جدا حول دور هذا الجزيء في الخلايا. في الواقع ، تم وصف نشاط إنزيمي واحد فقط لإنتاج NMNH. هذا هو نشاط NADH diphosphatase للنيدرالاز Nudix hydrolase البشري hNUDT1232 والميتوكوندريا الفئران Nudt13.33 تم افتراض أنه في الخلايا ، سيتم تحويل NMNH إلى NADH عبر نيكوتيناميد أحادي النوكليوتيدات adenylyl transferases (NMNATs).34 ومع ذلك ، فإن كل من إنتاج NMNH بواسطة Nudix diphosphatases واستخدامه بواسطة NMNATs لتخليق NADH قد تم وصفهما فقط في المختبر باستخدام البروتينات المعزولة ، وكيف يشارك NMNH في عملية التمثيل الغذائي الخلوية NAD + لا يزال غير معروف.
أولا ، افحص المصنع. بعد بعض الفحوصات ، تولي شركات NMNH التي تواجه المستهلكين مباشرة مزيدا من الاهتمام لبناء العلامة التجارية. لذلك ، بالنسبة للعلامة التجارية الجيدة ، فإن الجودة هي أهم شيء ، وأول شيء للتحكم في جودة المواد الخام هو فحص المصنع. تقوم شركة Bontac بالفعل بتصنيع مسحوق NMNH بجودة عالية مع Caterias SGS. ثانيا ، يتم اختبار النقاء. النقاء هو أحد أهم معلمات مسحوق NMN. إذا تعذر ضمان NMNH عالي النقاء ، فمن المحتمل أن تتجاوز المواد المتبقية المعايير ذات الصلة. كما توضح الشهادات المرفقة أن مسحوق NMNH الذي تنتجه Bontac يصل إلى نقاء 99٪. أخيرا ، هناك حاجة إلى طيف اختبار احترافي لإثبات ذلك. تشمل الطرق الشائعة لتحديد بنية المركب العضوي التحليل الطيفي بالرنين المغناطيسي النووي (NMR) ومطياف الكتلة عالي الدقة (HRMS). عادة من خلال تحليل هذين الطيفين ، يمكن تحديد هيكل المركب بشكل مبدئي.
مقدمة تم تحديد 4 مارس باعتباره اليوم العالمي للسمنة. استضاف الاتحاد العالمي للسمنة واليونيسف ومنظمة الصحة العالمية ندوة عالمية عبر الإنترنت بقيادة الشباب للحديث عن السمنة والشباب. جذبت أزمة السمنة الكثير من الاهتمام تدريجيا. يشير أحدث تقرير صادر عن مجلة لانسيت إلى أن مليار شخص يعانون من السمنة (2022) ، مع 650 مليون بالغ و 340 مليون مراهق و 39 مليون طفل. في الآونة الأخيرة ، ركزت الدراسات والتدخلات المسببة للسمنة بشكل تدريجي على الجهاز العصبي المركزي ، مع محاولة للحد من ظهور السمنة من مصدرها. والجدير بالذكر أن استهداف مسار الإنقاذ NAD + في الخلايا النجمية تحت المهاد قد يكون نهجا محتملا لمكافحة السمنة. رابطة الخلايا النجمية تحت المهاد والسمنة يعمل منطقة ما تحت المهاد كمركز لتنظيم الشهية ، والذي يتلقى ويدمج عوامل الغدد الصماء العصبية التي ينتجها الجهاز العصبي المركزي والأنسجة الطرفية لتعزيز أو قمع الشهية ، وذلك للتأثير على وزن الجسم. وتجدر الإشارة إلى أن الخلايا النجمية يمكن أن تقلل على ما يبدو من تصفية الجلوكوز وتزيد من مستويات الأنسولين في البلازما ، وتلعب دورا أساسيا في تعديل استقلاب الطاقة ، وهي من المتوقع أن يكون هدفا جديدا لعلاج السمنة. التخفيف من السمنة التي يسببها النظام الغذائي عالي الدهون (HFD) عن طريق قمع مسار إنقاذ الخلايا النجمية NAD + في ظل ظروف الإفراط في تناول الدهون ، يتم تنشيط مسار إنقاذ NAD + على وجه التحديد في الخلايا النجمية تحت المهاد ، مما يقيد إنفاق الطاقة (EE) وأكسدة الدهون في الأنسجة الدهنية عن طريق تقليل تنظيم تعصيب العصب الودي ، مما يؤدي في النهاية إلى تراكم دهون الأنسجة الدهنية وتطور السمنة. CD38 كوسيط في اتجاه مجرى النهر لالتهاب الخلايا النجمية الناجم عن مسار الإنقاذ NAD +. يعمل CD38 في اتجاه مجرى مسار الإنقاذ NAD + في الخلايا النجمية تحت المهاد المثقلة بالدهون الزائدة. يقلل CD38 بالضربة القاضية في الخلايا النجمية ذات النواة المقوسة من زيادة الوزن ، ويقلل من كتلة الدهون ، ويزيد من EE ، ويقلل من RER أثناء استهلاك HFD. قد يؤدي استنفاد Cd38 في الخلايا النجمية تحت المهاد إلى تحسين التهاب ما تحت المهاد عن طريق زيادة مستوى NAD +. لا يمكن أن يؤدي التهاب ما تحت المهاد إلى اختلالات في الطاقة فحسب ، بل يؤدي أيضا إلى تفاقم مقاومة الأنسولين المركزية ومقاومة اللبتين ، مما قد يؤدي إلى تراكم الدهون في الأجهزة الطرفية الانسجه. دور محور نيكوتيناميد فوسفوريبوزيل ترانسفيراز (NAMPT) - NAD + - CD38 في السمنة في الثدييات ، يمثل مسار الإنقاذ الوسيلة الأساسية للحفاظ على مستوى NAD + الخلوي. يتم تحفيز خطوة حاسمة في مسار إنقاذ NAD + بواسطة NAMPT. استجابة للحمل الزائد للدهون ، يؤدي تنشيط محور NAMPT-NAD + -CD38 النجمي إلى استجابات مؤيدة للالتهابات في منطقة ما تحت المهاد ، مما يؤدي إلى إشارات Ca2 + القاعدية المنشطة بشكل شاذ واستجابات Ca2 + للخطر للهرمونات الأيضية مثل الأنسولين واللبتين والببتيد الشبيه بالجلوكاجون 1 ، مما يؤدي في النهاية إلى خلل وظيفي في الخلايا النجمية تحت المهاد والمساهمة في تطور السمنة. استنتاج ميكانيكيا ، فإن تثبيط مسار الإنقاذ NAD + النجمي تحت المهاد ، جنبا إلى جنب مع CD38 في اتجاه مجرى النهر ، يخفف من التهاب ما تحت المهاد ويخفف من تطور HFD الناجم عن HFD السمنة عند ذكور الفئران. مرجع بارك ، جي دبليو ، بارك ، إس إي ، كوه ، دبليو وآخرون (2024). يتوسط مسار الإنقاذ NAD + للخلايا النجمية تحت المهاد في اقتران الإفراط في استهلاك الدهون الغذائية في نموذج الفأر للسمنة. نات كوميون 15 ، 2102. https://doi.org/10.1038/s41467-024-46009-0 بونتاك ناد تم تخصيص BONTAC للبحث والتطوير وتصنيع وبيع المواد الخام للإنزيم المساعد والمنتجات الطبيعية منذ عام 2012 ، مع مصانع مملوكة ذاتيا ، وأكثر من 170 براءة اختراع عالمية بالإضافة إلى البحث والتطوير القوي فريق. تتمتع BONTAC بخبرة غنية في البحث والتطوير والتكنولوجيا المتقدمة في التخليق الحيوي ل NAD وسلائفها (على سبيل المثال. NMN و NR). هناك أنواع مختلفة من NAD ليتم اختيارها ، بما في ذلك NAD ER Grade (إزالة الندوسين) ، NAD Grade I (IVD / المكملات الغذائية / مسحوق مستحضرات التجميل الخام) ، NAD Grade II (API / الوسيطة) و NAD الدرجة الرابعة (إذا كان هناك أي متطلبات أعلى على الذوبان) ، والتي يمكن توفيرها في شكل مسحوق مجفف بالتجميد أو مسحوق بلوري. يمكن أن يصل نقاء BONTAC NAD إلى أكثر من 98٪. اخلاء المسؤوليه تستند هذه المقالة إلى المرجع في المجلة الأكاديمية. يتم توفير المعلومات ذات الصلة لأغراض المشاركة والتعلم فقط ، ولا تمثل أي أغراض للمشورة الطبية. إذا كان هناك أي انتهاك ، يرجى الاتصال بالمؤلف للحذف. والآراء المعرب عنها في هذه المادة لا تمثل موقف الرابطة. لا تتحمل بونتاك أي مسؤولية عن أي مطالبات أو أضرار أو خسائر أو نفقات أو تكاليف ناتجة أو تنشأ بشكل مباشر أو غير مباشر عن اعتمادك على المعلومات والمواد الموجودة على هذا الموقع.
في الفترة من 24 إلى 25 أبريل 2024 ، سيقام معرض الأغذية الصحية والمكونات والتصنيع التعاقدي 2024 في قاعة طوكيو الدولية للمعارض ، اليابان. الدكتور تشيونغ ، كبير العلماء ومؤسس BONTAC ، مدعو لإلقاء خطاب تحت عنوان Independent Wholechain Technology for Coenzyme Synthesis في هذا المعرض. ستعرض BONTAC المواد الخام بدرجة براءات الاختراع للإنزيمات والمنتجات الطبيعية في الجناح رقم A15. نراكم هناك لمزيد من المفاجآت! حول الدكتور تشيونغ شارك الدكتور تشيونغ ، كبير العلماء ومؤسس BONTAC ، ذات مرة في عمل بحثي في معهد علم الوراثة وعلم الأحياء التنموي في الأكاديمية الصينية للعلوم ، جامعة كورنيل وجامعة مدينة هونغ كونغ. لقد كرست جهودها لتطبيق تقنية تحفيز الإنزيم البيولوجي في تصنيع التصنيع الحيوي الأخضر للإنزيمات المساعدة والوسائط الطبية والطبيعية المنتجات لأكثر من 20 عاما. والجدير بالذكر أن الدكتور تشيونغ قد طبق ما يقرب من 90 براءة اختراع في الداخل والخارج ، وسمح بأكثر من 60 براءة اختراع وأجرى مشاريع خطة البحث والتطوير الرئيسية في مقاطعة قوانغدونغ بالإضافة إلى العلوم الرئيسية ومشاريع التكنولوجيا في مدينة شنتشن. قائمة منتجات BONTAC نطاق تطبيق منتجات المنطقة المتخصصة NMN (رقم سجل المستخلصات الكيميائية: 1094-61-7) منتجات الرعاية الصحية. مستحضرات التجميل; طب NAD (رقم سجل المستخلصات الكيميائية: 53-84-9) منتجات الرعاية الصحية. مستحضرات التجميل; الكواشف التشخيصية المواد الخام لتحفيز الإنزيم. صحة الحيوان الإنزيم المساعد الخالي من السموم الداخلية درجة NADH (رقم سجل المستخلصات الكيميائية: 606-68-98) طعام وشراب وظيفي. البحث والتطوير في الطب الحيوي منتج الرعاية الصحية الكواشف التشخيصية NADP (رقم سجل المستخلصات الكيميائية: 24292-60-2 / 1184-16-3) المواد الخام للطب أو تحفيز الإنزيم ؛ الكواشف التشخيصية; الكواشف التشخيصية في المختبر (GR); البحث والتطوير في الطب الحيوي S-NAD (CAS NO.: 4090-29-3) الكواشف التشخيصية البيوكيميائية NR (رقم سجل المستخلصات الكيميائية: 23111-00-4) منتجات الرعاية الصحية. مستحضرات التجميل; كاشف تشخيصي منتجات طبيعية جينسينوسيد Rh2 (سجل المستخلصات الكيميائية رقم: 78214-33-2) منتجات الرعاية الصحية. مستحضرات التجميل; شرب; كحول; طب; طعام وظيفي جينسينوسيد RG3 (رقم Cas: 38243-03-7) ساليدروسيد (رقم Cas: 10338-51-9) منتجات الرعاية الصحية. تجربة البحث العلمي تطوير دواء جديد محلي ستيفيا (RD) (رقم Cas: 63279-13-0) طعام ؛ شرب; الصناعة الكيماوية اليومية تختمر المواد الخام لمستحضرات التجميل Pro-Xylane (رقم CAS: 439685-79-7) مستحضرات التجميل مستحضرات التجميل الإريثروثيونين المكملات الغذائيه لام-الجلوتاثيون منتجات الرعاية الصحية المخفضة; مستحضرات التجميل منتجات الرعاية الصحية ريسفيراترول; مستحضرات التجميل منتجات الرعاية الصحية فوسفاتيديلسيرين; كاشف التشخيص الكيميائي الحيوي الطب والوسيط حمض Ursodeoxycholic (رقم CAS: 128-13-2) منتجات الرعاية الصحية. كاشف التشخيص الكيميائي الحيوي منتجات الرعاية الصحية لحمض Chenodeoxycholic ؛ كاشف التشخيص الكيميائي الحيوي منتجات الرعاية الصحية حمض الكوليك; الكواشف التشخيصية البيوكيميائية ملف BONTAC شركة Bontac Bio-Engineering (Shenzhen) Co.، Ltd. (يشار إليها أيضا باسم BONTAC) هي مؤسسة ذات تقنية عالية تأسست في يوليو 2012. تدمج BONTAC البحث والتطوير والإنتاج والمبيعات. هناك ست سلاسل رئيسية من المنتجات في BONTAC ، بما في ذلك الإنزيمات المساعدة والمنتجات الطبيعية وبدائل السكر ومستحضرات التجميل والمكملات الغذائية والوسائط الطبية. BONTAC هي الشركة الرائدة في صناعة NMN. بفضل أول تقنية تحفيز إنزيم كامل في الصين ، تأخذ BONTAC زمام المبادرة في الصناعة في مجال الإنزيم المساعد المتخصص. تستخدم منتجاتنا من الإنزيم المساعد على نطاق واسع في الصناعة الصحية والطب والجمال والزراعة الخضراء والطب الحيوي وغيرها من المجالات. تلتزم BONTAC بالابتكار المستقل ، مع أكثر من 170 براءة اختراع.
في 14 مايو ~ 16th 2024 ، سيقام VitaFoods Europe في مركز معارض Palexpo ، جنيف ، سويسرا. تشير التقديرات إلى أن أكثر من 20,000 زائر من أكثر من 160 دولة و 1,100 عارض سيشاركون في هذا الحدث الكبير هذا العام. تدعوك BONTAC بصدق لزيارة الكشك رقم B172. ستكون موادنا الخام بدرجة براءة اختراع للإنزيمات المساعدة والمنتجات الطبيعية وبدائل السكر والمكملات الغذائية موجودة. نتطلع إلى مجيئك! حول VitaFoods Europe عملت Vitafoods Europe باستمرار كمركز لصناعة المغذيات الدولية منذ إنشائها في عام 1997. في كل عام ، يجمع مجموعة متنوعة من المهنيين والشركات ، ويبدأون محادثات نقدية ، ويثري فهمهم للقضايا الأكثر إلحاحا في مجال الصحة و صناعة التغذية ، وخلق بيئة ديناميكية للتعاون والتجارة. يغطي مركز معارض Palexpo في جنيف مساحة 70,000 متر مربع. لعبت مدينة جنيف دورا مهما في ملحمة VitaFoods Europe التي تتكشف لفترة امتدت لأكثر من عقدين. بعد 26 عاما في سويسرا ، ستنتقل Vitafoods Europe إلى برشلونة في عام 2025. قد يكون هذا العام هو المرة الأخيرة للاحتفال بهذا الحدث الكبير في سويسرا قبل الانتقال. ملف BONTAC شركة Bontac Bio-Engineering (Shenzhen) Co.، Ltd. (يشار إليها أيضا باسم BONTAC) هي مؤسسة ذات تقنية عالية تأسست في يوليو 2012 ، مع مصانع مملوكة ذاتيا وأكثر من 170 براءة اختراع للاختراع. تدمج BONTAC البحث والتطوير والإنتاج والمبيعات. هناك ست سلاسل رئيسية من المنتجات في BONTAC ، بما في ذلك الإنزيمات المساعدة والمنتجات الطبيعية وبدائل السكر ومستحضرات التجميل والمكملات الغذائية والوسائط الطبية. بفضل أول تقنية تحفيز إنزيم كامل في الصين ، تأخذ BONTAC زمام المبادرة في الصناعة في مجال الإنزيم المساعد المتخصص. تستخدم منتجاتنا من الإنزيم المساعد على نطاق واسع في الصناعة الصحية والطب والجمال والزراعة الخضراء والطب الحيوي وغيرها من المجالات.