Entschlüsselung eines weiteren Wirkmechanismus für die NMN-Verabreichung: Verbesserung der lysosomalen Ferroptose zur Vorbeugung von Herzinsuffizienz

1. Einleitung

     Herzinsuffizienz ist eine schwerwiegende Erkrankung bei der Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Insbesondere die diastolische Herzinsuffizienz, als eine der häufigsten Manifestationen der Herzinsuffizienz bei älteren Menschen, wird aufgrund ihrer hohen Prävalenz und des Mangels an wirksamer Behandlung seit jeher als klassische altersbedingte unheilbare Krankheit angesehen. 
    NIcotinamid-Mononukleotid(NMN)  weckt die Hoffnung auf die Behandlung dieser Krankheit.  NMN Kann die Funktionen des Herzens und der Blutgefäße wiederherstellen, das Herz vor Schäden nach einem Herzinfarkt schützen, Herzinsuffizienz vorbeugen, indem es die Gesundheit der Mitochondrien fördert, und den kardiovaskulären, kognitiven und metabolischen Verfall wiederherstellen.
Diese Studie widmet sich der Entschlüsselung eines weiteren Wirkmechanismus für die NMN-Verabreichung, nämlich der Verbesserung der lysosomalen Ferroptose zur Vorbeugung von Herzinsuffizienz.

2. Die Schlüsselpathogenese der diastolischen Herzinsuffizienz

Tie Wirkung von NMN zur Verbesserung der Herzfunktionisthauptsächlich realisiert vonAnhebung des Niveaus von mjokardisch Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD⁺), ein wichtiges Coenzym im Tricarbonsäurezyklus.Die mitochondriale Dysfunktion und verminderte Fähigkeit der NAD⁺Die Biosynthese ist die Schlüsselpathogenese der diastolischen Herzinsuffizienz. 

3. Wiederherstellung der lysosomalen Funktion und autophagische Funktion durch NMN-Verwaltung

Die lysosomale Funktion ist aufgrund der verminderten NAD+-Biosynthese beeinträchtigt im lebenden Organismus. Die NMN-Verabreichung verbessert die lysosomale Funktion und aktiviert den Aminosäurestoffwechsel bei den Mäusen mit Kardiomyozyten-spezifischer Knockout von p32 (p32cKO), beeinflusst aber kaum die lysosomale Morphologie. Darüber hinaus verbessert die NMN-Verabreichung den Abbaumechanismus der Autophagie, wie die Wiederherstellung der Autophagiefunktion nach der NMN-Verabreichung zeigt.

4. Der detaillierte Wirkmechanismus für NMN-VerwaltungaufHerzinsuffizienz 

Die Verabreichung von NMN stellt die funktionellen mitochondrialen Schäden, die durch die Hemmung der mitochondrialen Translation verursacht werden, nicht wieder her. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die NMN-Verabreichung die Herzinsuffizienz verbessert, indem sie die lysosomale Funktion verbessert, ohne die mitochondriale Funktion zu verbessern.

5. Die Beteiligung der Ferroptose an herzspezifischen mitochondrialen Translationsdefekten

    Die Unterdrückung der Ferroptose lindert die Herzinsuffizienz. Die Expressionsniveaus von Ferroptose-bezogenen Faktoren (Chac1, GPX4 und Ho1) werden ebenfalls durch NMN verringert, was darauf hindeutet, dass die Ferroptose im p32cKO-Herzen durch die NMN-Verabreichung verbessert wird.

6. Die Verbesserung der durch mitochondriale Dysfunktion induzierten Ferroptose durch NMN-Verabreichung

   
Die Ferroptose ist induziert in den p32-Knockdown-Zellen,wie durch den mitochondrialen Translationsdefekt und die Herunterregulierung der intrazellulären NAD+- und NADH-Spiegel belegt. Die Induktion der Ferroptose im Lysosom hängt eng mit der Menge der NAD+-Biosynthese zusammen. Wenn der intrazelluläre NAD+-Spiegel gesenkt wird, werden die intrazelluläre Eisenablagerung und das Lipidperoxid induziert, die jedoch durchNMN-Verwaltung.

7. Fazit

Mechanisch kann die NMN-Verabreichung Herzinsuffizienz verhindern, indem sie die lysosomale Ferroptose verbessert und neue Erkenntnisse für die Behandlung dieser Krankheit eröffnet.

Referenz

Yagi, Mikako et al. "Die Verbesserung der lysosomalen Ferroptose durch NMN-Verabreichung schützt vor Herzinsuffizienz." Allianz für Biowissenschaften, Band 6,12, e202302116. 4. Okt. 2023, doi:10.26508/lsa.202302116

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