Wie man die NAD+-Homöostase aufrechterhält, um die Mitochondrien- und Herzfunktion zu regulieren
01 Januar

Wie man die NAD+-Homöostase aufrechterhält, um die Mitochondrien- und Herzfunktion zu regulieren

1. Einleitung

Die Mitochondrien sind das Zentrum des Energiestoffwechsels in den Kardiomyozyten, die für die Aufrechterhaltung einer normalen Myokardkontraktilität und Herzfunktion notwendig sind. Typischerweise geht die Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Regel mit einer mitochondrialen Dysfunktion einher. Es ist bekannt, dass eine gestörte Autophagie mitochondriale Dysfunktion und Herzinsuffizienz verursacht, was zum Teil auf eine veränderte Mitophagie und Proteinqualitätskontrolle zurückzuführen ist. Insbesondere die externe Auffüllung von Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD+) Vorläufer können die Autophagie und die mitochondriale Qualitätskontrolle verbessern, um die metabolische Gesundheit zu erhalten und dadurch die mitochondriale und kardiale Funktion zu regulieren.

2. NAD+-Stoffwechsel in der Mitochondrien- und Herzfunktion

Kardiomyozyten akkumulieren NAD+ hauptsächlich in ihren Mitochondrien, wo der Großteil der zellulären Oxidations-Reduktionsreaktionen stattfindet. NAD+ ist jedoch auch im Zytosol und Zellkern vorhanden, in dem NAD+-abgeleitete Metaboliten und NAD+-abhängige Enzyme zu verschiedenen zellulären Funktionen beitragen.

3. Mitochondriale und kardiale Dysfunktion, die durch NAD+-Mangel induziert wird

Die durch einen NAD+-Mangel ausgelöste mitochondriale und kardiale Dysfunktion wird in cAtg3-KO-Mausherzen nach der Verabreichung von β-Nicotinamid-Mononukleotid (NMN) gelindert, was durch die Wiederherstellung der Citratsynthase (CS)-Aktivität, eine teilweise Normalisierung des ATP-Spiegels und der NPPB-mRNA-Expression in cAtg3-KO-Mäusen sowie eine Hochregulierung des ADP-Spiegels in WT-Mausherzen belegt wird. Außerdem kann die NNMT-Hemmung mitochondriale und kardiale Funktionsstörungen bei cAtg3-KO-Mäusen retten, indem sie den NAD+-Spiegel wiederherstellt.

4. Der Einfluss des autophagischen Flusses auf die Herz- und Mitochondrienfunktion

Autophagie ist ein intrazellulärer Abbauweg, der subzelluläre Komponenten recycelt und eine entscheidende Rolle bei der Modulation der metabolischen Homöostase spielt. Der autophagische Fluss, ein zentraler homöostatischer Mechanismus, der für Kardiomyozyten toxische Materialien abbaut, kann die SQSTM1-NF-κB-NNMT-Signaltransduktion vermitteln, um den zellulären NAD+-Spiegel zu kontrollieren und so die mitochondriale und kardiale Funktion aufrechtzuerhalten.

5. Fazit

Der autophagische Fluss könnte ein potenzieller Weg sein, um das zelluläre NAD-Niveau aufrechtzuerhalten und die mitochondriale und kardiale Fiunktion zu regulieren.
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Referenz

[1] Abdellatif M, Sedej S, Kroemer G. NAD+-Stoffwechsel bei Herzgesundheit, Altern und Krankheit. Kreislauf. 2021; 144(22):1795-1817. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056589
[2] Zhang Q, Li Z, Li Q et al. Die Kontrolle der NAD+-Homöostase durch autophagischen Fluss moduliert die mitochondriale und kardiale Funktion. EMBO J. Online veröffentlicht am 11. Januar 2024. doi:10.1038/s44318-023-00009-w

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