Verbesserung der myokardialen I/R-Schädigung mit NR durch Autophagie und oxidativen Stress

Die Schädigung der myokardialen Ischämie-Reperfusion (I/R) hat sich zu einem dringenden klinischen Problem entwickelt, das die Vorteile der Reperfusionstherapie zunichte machen und die Prognose eines akuten Myokardinfarkts, einer schweren Herz-Kreislauf-Erkrankung mit erheblicher Mortalität und Morbidität, sogar verschlechtern kann. Nicotinamid-Ribosid (NR)ein Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD+) intermediär, hat sich als äußerst therapeutisch vielversprechend bei Myokard-I/R-Verletzungen erwiesen.

Myokard-I/R-Schädigung bezieht sich auf die schädigenden Auswirkungen auf Kardiomyozyten oder Herzgewebe nach Ischämie und der Wiedererlangung der Blutdurchblutung oder Sauerstoffversorgung, mit Merkmalen der Zellschwellung, der Kontraktur von Myofibrillen und der Störung des Sarkolemms im Myokard. Die Mechanismen der myokardialen I/R-Schädigung sind äußerst komplex und umfassen hauptsächlich zelluläre und molekularbiologische Ereignisse wie zellulären oxidativen Stress, intrazelluläre Kalziumüberladung, mitochondriale Dysfunktion, Entzündungsreaktion, Apoptose und Autophagie. Auffallend ist, dass Autophagie und oxidativer Stress als wichtige Faktoren bei der Behandlung von Myokard-I/R-Verletzungen wahrgenommen wurden.

NR kann die Herzfunktion von Mäusen mit myokardialer I/R-Verletzung verbessern und die Bildung von Biomarkern reduzieren, die mit Myokardverletzungen und oxidativem Stress assoziiert sind. Dabei beträgt die optimale Konzentration von NR zum Schutz vor H/R-Verletzungen 10 mM.




Im lebenden Organismusverringert NR den Bereich des ischämischen Myokardinfarkts, lindert pathologische Myokardveränderungen, verringert die Infiltration von Entzündungszellen und schwächt die Spiegel der mitochondrialen reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) sowie des Kreatinkinase-Myokardbandes (CK-MB).




In vitrosenkt die NR-Vorbehandlung die Spiegel von Laktatdehydrogenase, CK-MB, Malondialdehyd, Superoxiddismutase und ROS sowie die Mortalität von H9c2-Zellen nach Induktion von Hypoxie/Reoxygenierung (H/R)-Verletzungen.

Eine übermäßige Autophagie kann die I/R-Schädigung verschlimmern, was zu einer Zunahme der Apoptose der Kardiomyozyten und einer stärkeren kardialen Dysfunktion führt. Bemerkenswert ist, dass NR zur Aktivierung von Sirt 1, einem NAD+-abhängigen Enzym, führen kann, um die H9c2-Zellen vor übermäßiger Autophagie zu schützen und dadurch die I/R-Verletzung des Myokards zu lindern.



Nach der NR-Vorbehandlung sind die Spiegel von Autophagie-verwandten Proteinen (Beclin 1, P62 und LC3II/LC3I) in den H9c2-Zellen, die mit H/R in Frage gestellt werden, offensichtlich herunterreguliert. Bemerkenswert ist, dass die Supplementierung des Sirt 1-Inhibitors EX527 die NR-induzierte Verringerung der Expressionsniveaus von Autophagie-verwandten Proteinen unter H/R-Bedingungen offensichtlich abschwächt, was auf die Bedeutung von Sirt 1 bei der Regulation der Autophagie durch NR hinweist.

Die myokardiale I/R-Verletzung kann durch Regulierung der Autophagie und des oxidativen Stresses mit NR gelindert werden. Einerseits kann NR direkt an der oxidativen Reduktion beteiligt sein, um das Ausmaß des oxidativen Stresses in Kardiomyozyten zu verringern. Auf der anderen Seite kann NR Kardiomyozyten vor übermäßiger Autophagie schützen, was möglicherweise durch eine Erhöhung des NAD+-Gehalts im Körper über den Sirt 1-Signalweg erreicht wird.

Yuan C, Yang H, Lan W, et al. Nicotinamid-Ribose lindert myokardiale Ischämie/Reperfusionsschäden, indem es die Autophagie reguliert und oxidativen Stress reguliert. Exp Ther Med. 2024; 27(5):187. doi:10.3892/etm.2024.12475

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