01 Januar
Die molekularen Mechanismen, die der Interaktion zwischen NAD+/NMN und DBC1 zugrunde liegen
Einleitung
Oxidierte Form von Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD+) und sein Vorläufer Nicotinamid-Mononukleotid (NMN) wurden entdeckt, um die DNA-Reparatur wiederherzustellen und das Fortschreiten der Krebserkrankung über den bei Brustkrebs 1 (DBC1) determinierten Krebs zu verhindern. Diese Forschung widmet sich der Entschlüsselung der detaillierten molekularen Mechanismen.
Über DBC1
DBC1 ist ein nukleäres Protein, das ursprünglich aus einer menschlichen Chromosom 8p21-Region kloniert wurde und diversifizierte Ziele durch Protein-Protein-Interaktion modulieren kann und zu verschiedenen zellulären Prozessen beiträgt, wie z. B. Apoptose, DNA-Reparatur, Seneszenz, Transkription, Stoffwechsel, zirkadianer Zyklus, epigenetische Regulation, Zellproliferation und Tumorgenese.
Die Affinität und molekularen Bindungsmechanismen zwischen NAD+/NMN und DBC1354–396
Mit Hilfe von Experimenten der Kernspinresonanz (NMR) und der isothermen Titrationskalorimetrie (ITC) konnte nachgewiesen werden, dass sowohl NAD+ als auch NMN eine Bindungsbeziehung mit der NHD-Domäne von DBC1 haben. Insbesondere interagiert NAD+ mit DBC1354-396 über Wasserstoffbrückenbindungen, mit einer Bindungsaffinität (8,99 μM), die fast doppelt so hoch ist wie die von NMN (17,0 μM), und die Schlüsselbindungsstellen sind hauptsächlich die Reste E363 und D372.
Die entscheidende Rolle der E363- und D372-Mutagenese bei der Liganden-Protein-Interaktion
Die N-terminale Schleife von DBC1354-396 umschließt den kleinen Liganden in einem lokalen Raum und verankert NAD+ und NMN über die wichtigen Aminosäurereste E363 und D372 über Wasserstoffbrückenbindungen im Protein.
Schlussfolgerung
Sowohl NAD+ als auch sein Vorläufer NMN können an den Schlüsselstellen E363 und D372 an die NHD-Domäne von DBC1 (DBC1354-396) binden, was neue Hinweise für die Entwicklung zielgerichteter Therapien und die Wirkstoffforschung bei DBC1-assoziierten Erkrankungen einschließlich Tumoren liefert.
Referenz
Ou L, Zhao X, Wu IJ et al. Molekularer Mechanismus der Bindung von NAD+ und NMN an die Nudix-Homologiedomänen von DBC1. Int J Biol Macromol. Online veröffentlicht am 12. Februar 2024. doi:10.1016/j.ijbiomac.2024.130131
BONTAC NAD
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