Die regulatorischen Ziele und Mechanismen von Ginsenosid Rh2 bei NSCLC

Einleitung

In Gegenwart von Sauerstoff produzieren Tumore Adenosintriphosphat (ATP) durch Glykolyse anstelle der mitochondrialen oxidativen Phosphorylierung, ein Phänomen, das als "Warburg-Effekt" bekannt ist. Die aerobe Glykolyse, die durch eine veränderte Tumormikroumgebung verursacht wird, ist ein wichtiger Faktor, der zur Progression des bösartigen Tumors beiträgt. Ginsenosid Rh2 (Rh2) kann den Übergang von der aeroben Glykolyse des Tumors zur oxidativen Phosphorylierung spezifisch umkehren, um das Stoffwechselverhalten von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) zu modulieren und letztendlich die "Gutignisierung" von NSCLC zu fördern.

Die suppressiven Auswirkungen von Rh2 auf das maligne Fortschreiten des NSCLC

Rh2 hemmt die Proliferation, Invasion und Migration und fördert gleichzeitig die Apoptose von NSCLC-Zellen. In der Zwischenzeit unterdrückt die Rh2-Behandlung die Angiogenese der Tumorlymphe, was sich in der offensichtlich reduzierten Expression von CD31 manifestiert. Darüber hinaus behindert Rh2 die Metastasierung von NSCLC, indem es die epitheliale mesenchymale Transition (EMT) hemmt, wie die Hochregulierung von E-Cadherin und die Herunterregulierung von N-Cadherin im Lungengewebe nach der Rh2-Behandlung zeigt.

Zugrunde liegende Ziele und Mechanismen von Rh2 gegen NSCLC

Th2 hindernDie aerobe glykolytische Kapazität des NSCLC, einschließlich Glukoseaufnahme und Laktatproduktion, über den HIF1-α/PDK4-Signalweg. Insbesondere zielt Rh2 auf den Hypoxie-induzierbaren Faktor HIF-1α ab, um seine Expression herunterzuregulieren und anschließend die Expression von PDK4, einem zentralen Enzym während des Glukoseoxidationsprozesses, zu reduzieren. Auf diese Weise unterdrückt Rh2 die aerobe Glykolyse weiter, fördert den mitochondrialen aeroben oxidativen Prozess und stimuliert die Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), wodurch Tumorzellen in das normale apoptotische Programm eintreten.

Die Wirksamkeit von Rh2 in Kombination mit DCA bei NSCLC

Natriumdichloracetat (DCA), ein Inhibitor der Pyruvatdehydrogenase-Kinase (PDKs), wird in der klinischen Praxis häufig als Krebsmedikament gegen die Glykolyse eingesetzt, weist jedoch bei hohen Dosen Hepatotoxizität und Neurotoxizität auf. Bemerkenswert ist, dass die Kombination von Rh2 mit DCA das biometabolische Verhalten von Tumoren dramatisch umkehrt und die Dosierung von DCA weiter reduziert, was die Toxizität von DCA verringert und die Wirksamkeit des Arzneimittels erheblich erhöht.

Schlussfolgerung

Rh2 verlagert den Tumorstoffwechsel von der aeroben Glykolyse zur oxidativen Phosphorylierung, indem es die HIF1-α/PDK4-Achse in NSCLCs reguliert. Es aktiviert das apoptotische Programm von NSCLCs und übt in Kombination mit Chemotherapeutika DCA eine potenzierende und toxizitätsreduzierende Wirkung aus, was auf sein Potenzial als Adjuvans gegen Tumore hinweist.

Referenz

Liu X, Li J, Huang Q et al. Ginsenosid Rh2 verschiebt den Tumorstoffwechsel von der aeroben Glykolyse zur oxidativen Phosphorylierung durch Regulierung der HIF1-α/PDK4-Achse bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs. Mol Med. 2024; 30(1):56. Veröffentlicht 2024 Apr 26. doi:10.1186/s10020-024-00813-y

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