01 Januar
Die Bedeutung von NAD+ für die intestinale Seneszenz, die durch erhöhte mtDNA-Mutationen verursacht wird
1. Einleitung
Die Seneszenz bei Säugetieren geht im Allgemeinen mit der Dysregulation der Darmhomöostase und der Akkumulation von mitochondrialen DNA-Mutationen (mtDNA) einher. mtDNA-Mutationen mit hoher Belastung führen zu NAD+Depletion und Aktivierung des Transkriptionsfaktors ATF5-abhängiger UPRmt, was wiederum den intestinalen Seneszenz-Phänotyp fördert und verschlimmert. Durch die Ergänzung mit dem NAD+ Vorläufer NMNkann dieser intestinale Seneszenz-Phänotyp bis zu einem gewissen Grad gerettet werden, wie die Wiederherstellung der Differenzierung von Darmorganoiden und die erhöhte Anzahl von Darmstammzellen zeigen.
2. NAD+ Erschöpfung während des Darms Seneszenz verursacht durchmtDNA-Mutationen
Es liegt eine Beeinträchtigung von NADH/NAD vor+ Redox im Mut/Mut***-Darm, wie es sich durch den Assemblierungsweg des angereicherten NADH-Dehydrogenase-Komplexes manifestiert. Durch Transfektion von intestinalen Kryptenzellen mit SoNar (einem NADH/NAD+ Sensor), ein höheres NADH/NAD+ Das Verhältnis wird bei Mut/Mut***-Mäusen beobachtet, was auf ein gestörtes Redoxpotential hindeutet. Ebenso kann nach der Transfektion von Darm-Kryptenzellen mit FiNad (einem NAD+ Sensor), abzüglich NAD+ Inhalt wird in den Mut/Mut***-Zellen entdeckt. All diese Ergebnisse spiegeln NAD wider+ Erschöpfung der intestinalen Seneszenz, ausgelöst durch mtDNA-Mutationen.
Hinweis: mtDNA-Mutationen werden in vier Typen eingeteilt: vernachlässigbar (WT/WT), niedrig (WT/WT*), moderat (WT/Mut**) und hoch (Mut/Mut***).
Hinweis: mtDNA-Mutationen werden in vier Typen eingeteilt: vernachlässigbar (WT/WT), niedrig (WT/WT*), moderat (WT/Mut**) und hoch (Mut/Mut***).
3. Der Zusammenhang zwischen dem Gehalt an mtDNA-Mutationen und physiologischem Darm Vergreisung
Der Dünndarm des gealterten Mausdarms ist gekennzeichnet durch eine verringerte Anzahl von Darmkrypten, eine erhöhte Zottenlänge, eine höhere Expression von CDKN1A/p21 (einem bekannten Seneszenzmarker) und eine kürzere Telomerlänge, die mit einer Akkumulation von mtDNA-Mutationen, hauptsächlich niederfrequenten (weniger als 0,05) Punktmutationen, einhergeht.
4. LONP1-Protein als Marker für die intestinale Seneszenz, die durch Akkumulated mtDNA-Mutationen
Mitochondriale entfaltete Proteinantwort (UPRMt) wird durch eine Vielzahl von mitochondrialen Belastungen aktiviert, einschließlich Proteinungleichgewichten zwischen Mitochondrien und Zellkern sowie eines gestörten mitochondrialen Proteintransports. Die Markenzeichen von UPRMtsind erhöhte Proteinexpressionsniveaus von LONP1, HSP60 und ClpP. Bemerkenswert ist, dass nur das LONP1-Protein bei seneszenter UPR spezifisch hochreguliert istMtAktivierung, die durch akkumulierte mtDNA-Mutationen ausgelöst wird, die ein Biomarkerkandidat für die Seneszenz des Darms sein können.
5. Die Rolle der NAD+ inintestinal senescenunserer Zeitrechnunginduziert durch erhöhtmtDNA-Mutationen.
NAD+ Fülle im lebenden Organismus Lindert die seneszenten Phänotypen des Dünndarms, die durch die mtDNA-Mutationslast verursacht werden, und rettet die verminderte Effizienz der Koloniebildung in Mut/Mut***-Darmorganoiden. NAD+-abhängige UPRMtausgelöst durch mtDNA-Mutationen reguliert die Seneszenz des Darms. Diese Daten deuten weiter darauf hin, dass NAD+ Depletion fungiert als Schlüsselmediator der intestinalen Seneszenz, die durch akkumulierte mtDNA-Mutationen induziert wird.
6. Die Rolle der NAD+ in tie Signalwege, die den Darm regulieren Seneszenz durch erhöhte mtDNA-Mutations
NAD+ Die Repletion rettet die Foxl1-Herunterregulierung und die Notch1-Hochregulierung in Mut/Mut***-Mäusen, was darauf hindeutet, dass die mtDNA-Mutationslast die Funktion oder Anzahl der Nischenzellen durch NAD regulieren kann+ Erschöpfung. Darüber hinaus bietet NAD+ Eine durch eine erhöhte mtDNA-Mutationslast verursachte Depletion induziert den Rückgang von LGR5-positiven Darmzellen über eine Beeinträchtigung des Wnt/β-Catenin-Signalwegs.
7. Fazit
NAD+ Die Repletion ist wichtig für die Regulation der intestinalen Homöostase und spielt eine entscheidende Rolle bei der Rettung des intestinalen Seneszenz-Phänotyps, der durch akkumulierte mtDNA-Mutationen verursacht wird.
Referenz
Yang, Liang et al. "Die NAD+-abhängige UPRmt-Aktivierung liegt der Darmalterung zugrunde, die durch mitochondriale DNA-Mutationen verursacht wird." Nature Communications, Bd. 15,1, 546. 16. Jan. 2024, doi:10.1038/s41467-024-44808-z
Über BONTAC
BONTAC GmbH ist ein High-Tech-Unternehmen, das im Juli 2012 gegründet wurde. BONTAC integriert Forschung und Entwicklung, Produktion und Vertrieb, wobei die Enzymkatalysetechnologie als Kern und Coenzym und Naturstoffe die Hauptprodukte sind. BONTAC verfügt über mehr als 160 in- und ausländische Patente und ist führend in der Branche der Coenzyme und Naturprodukte. BONTAC verfügt über umfangreiche F&E-Erfahrung und fortschrittliche Technologie in der Biosynthese von NAD und NMN. Hier kann eine hohe Qualität und stabile Versorgung der Produkte sichergestellt werden.