20(S)-Ginsenosid Rh2: Eine vielversprechende adjuvante Behandlung für die akute Promyelozytenleukämie
Einführung
Die akute Promyelozytenleukämie (APL), der M3-Typ der akuten myeloischen Leukämie (AML), stützt sich in der Regel auf All-Trans-Retinsäure (ATRA) als primäre Behandlung. Während APL-Patienten, die mit ATRA behandelt werden, eine hohe Rate an vollständiger Remission im Knochenmark aufweisen, schränkt die ATRA-Resistenz ihre Wirksamkeit stark ein und trägt zu einer schlechten Prognose bei. Aktuelle Forschung unterstreicht das Potenzial von 20(S)-Ginsenosid Rh2 (GRh2) als lactylierungsmodifizierten METTL3-Inhibitor, um die ATRA-Resistenz bei APL zu verbessern, was eine neue Richtung für die Entwicklung neuartiger Medikamente gegen APL bietet.Über APL
APL, das 10-15 % aller AML-Fälle ausmacht, ist durch eine abnormale Proliferation von Promyelozyten gekennzeichnet, mit damit verbundenen Komplikationen wie Knochenmarkdysfunktion und Anämie. In den 1960er und 1970er Jahren war APL ein medizinischer Notfall mit hoher Sterblichkeitsrate, und APL-bedingte Todesfälle wurden oft auf Blutungen aufgrund von Gerinnungsstörungen zurückgeführt. Mit der Erfindung und Weiterentwicklung neuer Medikamente hat sich die Prognose von APL-Patienten erheblich verbessert. Die 10-Jahres-Überlebensrate für APL-Patienten wird heute auf etwa 80-90 % geschätzt. Differenzierungsinduzierende Mittel wie ATRA sind ein wesentlicher Bestandteil der Behandlung von APL. Leukämische Stammzellen (LSCs) und ATRA-resistente APL-Zellen sind Hauptverursacher für das Wiederauftreten der Leukämie nach Remission. Die Bewältigung dieser Restprobleme ist von großer Bedeutung für das Streben nach verbesserten Behandlungsergebnissen.Der Zusammenhang zwischen METTL3 und ATRA-Resistenz bei APL
METTL3 ist ein vielversprechendes therapeutisches Ziel für ATRA-resistente APL. Die Hochregulierung von METTL3, die durch Lactylierungsmodifikationen angetrieben wird, fördert die ATRA-Resistenz bei APL, wie durch die erhöhte Anzahl von CD45+-Leukämiezellen und Giemsa-positiven Zellen in der METTL3-OE-Gruppe angezeigt wird.
Die unterdrückende Wirkung von GRh2 auf die ATRA-Resistenz bei APL
In vitro, GRh2 erhöht die Histon-Acetylierungsniveaus und hemmt erheblich das Lactylierungsniveau in ATRA-resistenten APL-Zellen und fördert die Apoptose von ATRA-resistenten LSCs, wobei es als Histon-Lactylierungsinhibitor wirkt. Zusätzlich zur Unterdrückung der Enzymaktivität von METTL3 hemmt GRh2 dosisabhängig die Expressionsniveaus von METTL3 und MEETL3 sowie dessen nachgeschaltete Leseproteine YTHDF2, YTHDF1 und YTHDC1 in ATRA-resistenten APL-Zellen. Molekulare Docking-Analysen zeigen, dass GRh2 direkt mit METTL3 binden kann.
In vivo, GRh2 unterdrückt die METTL3-Expression, das Tumorgewicht und -volumen, erhöht jedoch die Empfindlichkeit gegenüber der ATRA-Differenzierungstherapie bei Mäusen mit ATRA-resistenten APL-Xenotransplantattumoren. Darüber hinaus erhöht die GRh2-Behandlung erheblich das Überleben von Mäusen mit ATRA-resistenten APL-Xenotransplantaten.
Fazit
Mechanistisch kann GRh2 die ATRA-Resistenz bei APL reduzieren, indem es das durch Lactylierung angetriebene METTL3 unterdrückt. Eine weitere Erforschung dieser Interaktion könnte zur Entwicklung wirksamerer und personalisierterer Behandlungsstrategien für APL-Patienten führen und letztendlich deren Prognose und Lebensqualität verbessern.Referenz
Cheng S, Chen L, Ying J, et al. 20(S)-Ginsenosid Rh2 verbessert die ATRA-Resistenz bei APL durch Modulation des lactylierungsgetriebenen METTL3. J Ginseng Res. 2024;48(3):298-309. doi:10.1016/j.jgr.2023.12.003BONTAC-Ginsenoside
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