20(S)-Ginsenosid Rh2: Eine vielversprechende Adjuvansbehandlung für akute promyelocytäre Leukämie
Einleitung
Akute promyelozytische Leukämie (APL), die M3-Form der akuten myeloiden Leukämie (AML), basiert typischerweise auf All-Trans-Retinsäure (ATRA) als Hauptbehandlung. Während APL-Patienten, die mit ATRA behandelt werden, eine hohe vollständige Remissionsrate im Knochenmark aufweisen, schränkt die ATRA-Resistenz deren Wirksamkeit stark ein und trägt zu einer schlechten Prognose bei. Neuere Forschungen unterstreichen das Potenzial von 20(S)-Ginsenosid Rh2 (GRh2) als laktylationsmodifizierter METTL3-Inhibitor, die ATRA-Resistenz in APL zu mildern und so eine neue Richtung für die Entwicklung neuartiger Medikamente für APL zu schaffen.Über APL
APL, das 10–15 % aller AML-Fälle ausmacht, ist durch eine abnormale Promyelozytenproliferation gekennzeichnet, mit damit verbundenen Komplikationen wie Knochenmarkdysfunktion und Anämie. In den 1960er und 1970er Jahren war APL ein medizinischer Notfall mit hoher Sterblichkeitsrate, und der durch die Medikamentenentzündung verursachte Todesfälle wird oft auf Blutungen durch Gerinnungsstörungen zurückgeführt. Mit der Erfindung und Weiterentwicklung neuer Medikamente hat sich die Prognose von APL-Patienten erheblich verbessert. Die 10-Jahres-Überlebensrate für APL-Patienten wird heute auf etwa 80–90 % geschätzt. Differenzierungsinduzierende Mittel wie ATRA sind ein wesentlicher Bestandteil der Behandlung von APL. Leukämische Stammzellen (LSC) und ATRA-resistente APL-Zellen tragen hauptsächlich zum Rückfall der Leukämie nach Remission bei. Die Behandlung dieser Restprobleme ist von großer Bedeutung für die Verbesserung der Behandlungsergebnisse.Die Verbindung zwischen METTL3 und ATRA-Resistenz in APL
METTL3 ist ein vielversprechendes therapeutisches Ziel für ATRA-resistente APL. Die Hochregulation von METTL3, die durch Laktylierungsmodifikationen ausgelöst wird, fördert die ATRA-Resistenz in APL, was sich auf die erhöhte Anzahl von CD45+-Leukämiezellen und Giemsa-positiven Zellen in der METTL3-OE-Gruppe zeigt.
Die unterdrückende Wirkung von GRh2 auf ATRA-Resistenz in APL
In vitro, GRh2 erhöht die Histonacetylierungswerte und hemmt das Laktylierungsniveau in ATRA-resistenten APL-Zellen erheblich und fördert die Apoptose von ATRA-resistenten LSCs, indem sie als Histonlaktylierungshemmer wirken. Neben der Unterdrückung der Enzymaktivität von METTL3 hemmt GRh2 dosisabhängig die Expressionsniveaus von METTL3 und MEETL3 sowie dessen nachgeschaltete Leseproteine YTHDF2, YTHDF1 und YTHDC1 in ATRA-resistenten APL-Zellen. Die molekulare Andockanalyse zeigt, dass GRh2 direkt mit METTL3 binden kann.
In vivo, unterdrückt GRh2 die METTL3-Expression, das Tumorgewicht und -volumen, erhöht jedoch die Empfindlichkeit gegenüber der ATRA-Differenzierungstherapie bei Mäusen mit ATRA-resistenten APL-Xenograft-Tumoren. Darüber hinaus erhöht die GRh2-Behandlung das Überleben von ATRA-resistenten APL-Xenograft-Mäusen erheblich.
Fazit
Mechanisch kann GRh2 den ATRA-Widerstand in APL verringern, indem es laktylierungsgetriebenes METTL3 unterdrückt. Eine weitere Untersuchung dieser Interaktion könnte zur Entwicklung effektiverer und personalisierterer Behandlungsstrategien für APL-Patienten führen und letztlich deren Prognose und Lebensqualität verbessern.Referenz
Cheng S, Chen L, Ying J et al. 20(S)-Ginsenosid Rh2 verbessert den ATRA-Widerstand in APL, indem es laktylationsgetriebenes METTL3 moduliert. J Ginseng Res. 2024; 48(3):298-309. doi:10.1016/j.jgr.2023.12.003BONTAC Ginsenosides
BONTAC seit 2012 widmet sich Forschung und Entwicklung, Herstellung und Verkauf von Rohstoffen für Coenzyme und Naturprodukte, mit eigenständigen Fabriken, über 170 globalen Patenten sowie einem starken F&E-Team. BONTAC verfügt über umfangreiche Erfahrung in Forschung und Entwicklung sowie fortschrittliche Technologien in der Biosynthese vonseltene Ginsenoside Rh2/Rg3, mit reinen Rohstoffen, höherer Umwandlungsrate und höherem Inhalt (bis zu 99 %). Ein One-Stop-Service für maßgeschneiderte Produktlösungen ist bei BONTAC verfügbar. Mit einzigartigemBonzyme Enzymatische Synthesetechnologie, sowohl S-Typ- als auch R-Typ-Isomere, können hier präzise synthetisiert werden, mit stärkerer Aktivität und präziser Zielwirkung. Unsere Produkte unterliegen einer strengen Selbstprüfung durch Dritte, die von Vertrauenswürdigkeit gilt.
