Die molekularen Mechanismen, die der Interaktion zwischen NAD+/NMN und DBC1 zugrunde liegen
Einführung
Die oxidierte Form vonNicotinamidadenindinukleotid (NAD+)und sein VorläuferNicotinamid-Mononukleotid (NMN)wurden entdeckt, um die DNA-Reparatur wiederherzustellen und das Fortschreiten von Krebs über das in Brustkrebs deletierte Protein 1 (DBC1) zu verhindern. Diese Forschung zielt darauf ab, die detaillierten molekularen Mechanismen zu entschlüsseln.
Über DBC1
DBC1 ist ein Kernprotein, das ursprünglich aus einer menschlichen Chromosomenregion 8p21 kloniert wurde und durch Protein-Protein-Interaktion vielfältige Zielmoleküle modulieren kann, was zu verschiedenen zellulären Prozessen beiträgt, wie Apoptose, DNA-Reparatur, Seneszenz, Transkription, Stoffwechsel, zirkadianer Rhythmus, epigenetische Regulation, Zellproliferation und Tumorentstehung.
Die Affinität und molekularen Bindungsmechanismen zwischen NAD+/NMN und DBC1354–396
Mit Hilfe von Kernspinresonanz (NMR) und isothermer Titrationskalorimetrie (ITC) wurde verifiziert, dass sowohl NAD+ als auch NMN eine Bindung zur NHD-Domäne von DBC1 aufweisen. Insbesondere interagiert NAD+ mit DBC1354-396 über Wasserstoffbrückenbindungen, mit einer Bindungsaffinität (8,99 μM), die fast doppelt so hoch ist wie die von NMN (17,0 μM), und die wichtigsten Bindungsstellen sind hauptsächlich die Reste E363 und D372.
Die entscheidende Rolle der Mutagenese von E363 und D372 bei der Ligand-Protein-Interaktion
Die N-terminale Schleife von DBC1354-396 umschließt den kleinen Liganden in einem lokalen Raum und verankert NAD+ und NMN über die Schlüsselaminosäurereste E363 und D372 durch Wasserstoffbrückenbindungen am Protein.
Fazit
Sowohl NAD+ als auch sein Vorläufer NMN können an die NHD-Domäne von DBC1 (DBC1354–396) an den Schlüsselstellen E363 und D372 binden, was neue Hinweise für die Entwicklung gezielter Therapien und Arzneimittelforschung zu DBC1-assoziierten Erkrankungen einschließlich Tumoren liefert.
Referenz
Ou L, Zhao X, Wu IJ, et al. Molekularer Mechanismus der Bindung von NAD+ und NMN an die Nudix-Homologiedomänen von DBC1. Int J Biol Macromol. Online veröffentlicht am 12. Februar 2024. doi:10.1016/j.ijbiomac.2024.130131
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