Vorteilhafte Wirkung von NMN auf die Aufrechterhaltung des neuritischen Arbors in Motoneuronen

Einleitung

Die Auffüllung von Nikotinamidmononukleotid (NMN) zur Erhöhung der Verfügbarkeit von Nikotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD+) gilt als wirksamer Ansatz zur Vorbeugung von Neurodegeneration im Alter und bei pathologischen Erkrankungen, einschließlich ALS, einer tödlichen progressiven neurodegenerativen Erkrankung ohne bekannte Heilungsmöglichkeit.


 

Die Verbindung von SOD1 und TDP-43 mit ALS

Cu/Zn-Superoxid-Dismutase (SOD1) ist das erste identifizierte Protein, das mit familiärem ALS assoziiert ist. In den meisten ALS-Fällen wird häufig die Pathologie des transaktiven Response DNA Binding Protein 43 (TDP-43) beobachtet. Sowohl SOD1 als auch TDP-43 haben eine enge Verbindung zur Degeneration von Motoneuronen bei ALS-Patienten. Mutanten-SOD1 könnte die Löslichkeit/Unlöslichkeit von TDP-43 durch physikalische Wechselwirkungen beeinflussen. Mutant SOD1^G93Aund die Fragmentform von TDP-43 kann eine synergetische Wirkung haben, um toxische Ereignisse bei der Apoptose zu vermitteln.

Die schützende Wirkung von NMN auf Motoneuronen

NMN kann die Neuritenlänge und -komplexität in Mausmotorneuronen und iPSC-abgeleiteten menschlichen Motoneuronen erhöhen, die Wildtyp-TDP-43/mutanten hSOD1 überexprimieren.^G93A. Gleichzeitig verhindert es den neuronalen Tod und die erhöhte Nitro-Tyrosin-Immunreaktivität, die durch den Mangel an trophischen Faktoren ausgelöst wird. In Motoneuronen, die mutierte hSOD1 überexprimieren,^G93ADer durch die NMN-Supplementierung gewährte Neuroprotektion wird durch einen Mechanismus vermittelt, der einen Anstieg des Glutathiongehalts beinhaltet. Dieser neuroprotektive Effekt beinhaltet jedoch nicht die Veränderung des Glutathiongehalts in nicht-transgenen oder TDP-43-überexprimierenden Motoneuronen.

Die Beteiligung der TDP-43-Pathologie bei ALS

Die NMN-Supplementierung kann axonalen Schutz in Motoneuronen gewähren, die aus zwei unterschiedlichen ALS-Modellen isoliert sind, mit und ohne Beteiligung der TDP-43-Pathologie. Darüber hinaus kann die NMN-Behandlung die morphologischen Veränderungen korrigieren, die durch die TDP-43-Überexpression in Motoneuronen induziert werden, und die Kernlokalisierung von TDP-43 und phosphoryliertem TDP-43 fördern, was seine Kernlokalisierung begünstigt und die schädlichen Auswirkungen der TDP-43-Überexpression auf Neuritlänge und -komplexität verhindert.

Fazit

Referenz

BONTAC NMN

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