Ein weiterer Wirkmechanismus für die NMN-Verabreichung entschlüsseln: Verbesserung der lysosomalen Ferroptose zur Vorbeugung von Herzinsuffizienz
1. Einleitung
Herzinsufficienz ist eine ernste Erkrankung bei der Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Insbesondere die diastolische Herzinsuffizienz, eine der häufigsten Erscheinungsformen der Herzinsuffizienz bei älteren Menschen, wurde aufgrund ihrer hohen Prävalenz und fehlender wirksamer Behandlung stets als klassische altersbedingte unheilbare Erkrankung angesehen.NIcotinamidmononukleotid (NMN) weckt die Hoffnung auf eine Behandlung dieser Krankheit. NMN kann die Funktionen von Herz und Blutgefäßen wiederherstellen, das Herz vor Schäden nach einem Herzinfarkt schützen, Herzinsuffizienz durch Förderung der Gesundheit der Mitochondrien verhindern und den kardiovaskulären, kognitiven und metabolischen Verfall wiederherstellen.
Diese Studie widmet sich der Entschlüsselung eines weiteren Wirkmechanismus für die Verabreichung von NMN, nämlich der Verbesserung der lysosomalen Ferroptose zur Vorbeugung von Herzinsuffizienz.
2. Die Schlüsselpathogenese der diastolischen Herzinsuffizienz
TDie Wirkung vonNMN zur Verbesserung der Herzfunktion ist Hauptsächlichrealisiert durch Erhöhung des Pegels von MYokardial Nikotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD+), ein wichtiges Coenzym im Trikarboxylsäurezyklus. Die mitochondriale Funktionsstörung und die verminderte Fähigkeit von NAD+ Biosynthese ist die Schlüsselpathogenese der diastolischen Herzinsuffizienz.3. Wiederherstellung der lysosomalen Funktion undAutophagische Funktionvon der NMN-Verwaltung
Die lysosomale Funktion ist aufgrund der verminderten NAD+-Biosynthese beeinträchtigtin vivo. Die Verabreichung von NMN verbessert die lysosomale Funktion und aktiviert den Aminosäurestoffwechsel bei den Mäusen mitKardiomyozyten-spezifischer Knockout von p32 (p32cKO), beeinflusst jedoch kaum die lysosomale Morphologie. Darüber hinaus verbessert die Verabreichung von NMN den Abbaumechanismus der Autophagie, wie die Wiederherstellung der autophagischen Funktion nach der NMN-Verabreichung zeigt.4. Der detaillierte Wirkmechanismus fürNMN-Verwaltung auf Herzinsuffizienz
Die NMN-Verwaltung tut das nicht die funktionelle Mitochondrienschäden wiederherstellen, die durch die Hemmung der mitochondrialen Translation verursacht wurden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass NMN Die Verabreichung verbessert Herzinsuffizienz durch Verbesserung der lysosomalen Funktion, ohne die Mitochondrienfunktion zu verbessern.5. Die Beteiligung von Ferroptose an einem herzspezifischen mitochondrialen Translationsdefekt
Die Unterdrückung der Ferroptose mildert Herzinsuffizienz. Die Expressionswerte ferroptos-bezogener Faktoren (Chac1, GPX4 und Ho1) werden ebenfalls durch NMN gemindert, was darauf hindeutet, dass die Ferroptose im p32cKO-Herzen durch NMN-Verabreichung verbessert wird.6. Die Verbesserung der durch mitochondrialen Dysfunktion induzierten Ferroptose durch NMN-Verabreichung
Die Ferroptose ist induziert in den p32-Knockdown-Zellen, belegt durch den mitochondrialen Translationsdefekt und die Downregulation der intrazellulären NAD+- und NADH-Spiegel. Die Induktion der Ferroptose im Lysosom steht in engem Zusammenhang mit der Menge an NAD+-Biosynthese.Wenn der intrazelluläre NAD+-Spiegel gesenkt wird, werden die intrazelluläre Eisenablagerung und das Lipidperoxid induziert, die jedoch durch NMN-Verwaltung.
7. Fazit
Mechanisch kann die Verabreichung von NMN Herzinsuffizienz verhindern, indem sie die lysosomale Ferroptose verbessert und neue Erkenntnisse für die Behandlung dieser Erkrankung eröffnet.Referenz
Yagi, Mikako et al. "Die Verbesserung der lysosomalen Ferroptose mit NMN-Gabe schützt vor Herzinsuffizienz." Life Science Alliance Bd. 6,12 e202302116. 4. Okt. 2023, doi:10.26508/lsa.202302116BONTAC NMNProduktmerkmale und Vorteile
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