NR als vielversprechender therapeutischer Kandidat für die Alper-Krankheit
Einleitung
Alpers'disease ist sowohl ein Neurodegenerative Erkrankung und eine Stoffwechselstörung, die eng mit mitochondrialer Dysfunktion und Mutationen in der katalytischen Untereinheit des Polymerase-gamma-Gens (POLG) verbunden ist. Bemerkenswert ist die Supplementierung des NAD-Vorläufers,Nikotinamid-Ribosid (NR), ist nachweislich dafür erwiesen, mitochondriale Defekte in der Kortikale explizit zu mildern.Organoide von Patienten mitAlpers'disease.
Über Alpers’ Krankheit
Alpers’ Die Erkrankung ist eine autosomal-rezessive Erkrankung, die oft mit kortikalem neuronalem Verlust sowie einem Verlust von mitochondrialer DNA (mtDNA) und Komplex I (CI) einhergeht. Die Krankheit tritt bei etwa 1 von 100.000 Neugeborenen auf. Die meisten Menschen mit Alpers’ Krankheiten zeigen bei der Geburt keine Symptome. Die Diagnose wird in der Regel durch die Bestimmung des POLG-Gens festgestellt. Nach Beginn (meist zwischen dem ersten und dritten Lebensjahr) können Patienten Symptome wie progressive Enzephalopathie, Epilepsie, Myoklonus und Myasthenia gravis zeigen. Derzeit gibt es keine wirksame Methode zur Heilung dieser Krankheit.
Gründung von Alpers'disease ModellIn vitro
Induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) werden von Alpers-Patienten erzeugt, die die heterozygoten Verbindungen von A467T (ca. 1399G>A) und P589L (ca. 1766C>T) tragen, gefolgt von der Differenzierung in kortikale Organoide und neuronale Stammzellen (NSCs). Alpers iPSCs zeigen leichte mitochondriale Veränderungen, darunter einen erhöhten L-Laktatspiegel und einen Abbau des KI. Alpers' NSCs zeigen eine tiefgreifende mtDNA-Depletion und mitochondriale Dysfunktion. Alpers' kortikale Organoide zeigen kortikalen neuronalen Verlust und Astrozytenansammlung.
Die Rolle von NR inAlpers kortikale Organoide
Die langfristige Behandlung mit NR verbessert sich teilweises die neurodegenerativen Veränderungen, die in den kortikalen Organoiden von Alpers beobachtet wurden. Konkret wirkt die Supplementierung von NR dem neuronalen Verlust, der Gliaanreicherung und mitochondrialen Schäden wirksam entgegen, wie sie bei kortikalen Organoiden von Patienten mitAlpers'disease.
Umkehr der dysregulierten Bahnen bei den Organoiden von Alpers-Patienten nach NR-Behandlung
Die NR-Behandlung gleicht die Downregulation vonMitochondrial und synaptogenese-bezogene Wege,sowie die Hochregulierung von Zugehörige Wege mit Astrozyten-/Gliazellen und Neuroinflammation werden offensichtlich aktiviert inAlpers kortikale Organoide.
Fazit
Die Erneuerung von NR zur Erhöhung des NAD-Spiegels kann mitochondriale Defekte und neuronalen Verlust im iPSC-abgeleiteten kortikalen Organoid von Alpers retten’ Krankheit, mit relativ hoher Sicherheit und Bioverfügbarkeit, zeigt sich hervorragendpRomise als a tHerapeutikcandidate Für das unlösbare Unordnung.
Referenz
Hong Y, Zhang Z, Yangzom T und andere. Das NAD+-Vorläufer Nicotinamid-Ribosid rettet mitochondriale Defekte und neuronalen Verlust im iPSC-abgeleiteten kortikalen Organoid der Alpers-Krankheit. Int J Biol Sci. 2024; 20(4):1194-1217. Veröffentlicht am 25. Januar 2024. doi:10.7150/ijbs.91624
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