SLC25A51 Funktioniert als NAD+/NADH-Redox-Decoupler in AML
Einleitung
Die Solut-Trägerfamilie 25 Mitglied 51 (SLC25A51) wird als Säugetiertransporter wahrgenommen, der in der Lage ist, oxidiertes Nikotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD+) in die mitochondriale Matrix einzuführen. Bemerkenswerterweise korreliert die Hochregulation von SLC25A51 mit schlechteren Ergebnissen bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML), einer klinisch aggressiven hämatologischen Erkrankung mit einer Sterblichkeitsrate von über 70 %. innerhalb der ersten 5 Jahre nach einer Erstdiagnose.
Die Assoziation zwischen NAD+/NADH-Verhältnis und SLC25A51 in AML-Zellen
Sowohl NAD+ (oxidative Form) als auch NADH (reduzierte Form) sind essentielle Coenzyme für den zellulären Energiestoffwechsel, und das Verhältnis von NAD+/NADH spiegelt die metabolische Aktivität und den Gesundheitszustand wider, was einen direkten Einfluss auf zelluläre Rhythmen, Alterung, Karzinogenese und Tod hat. Die Importierung von mitochondrialem NAD+ durch SLC25A51 könnte ein entscheidender Aspekt zur Unterstützung des mitochondrialen Stoffwechsels bei der AML-Tumorentstehung sein. Konkret ist das verringerte mitochondriale NAD+/NADH-Verhältnis und ein spezifischer Verlust von reduziertem Ubiquinol wird nach dem Abbau von SLC25A51 in AML-Zellen beobachtet. U937.
SLC25A51 als NAD+/NADH-Redoxentkoppler in AML
SLC25A51 fungiert als NAD+/NADH-Redox-Decoupler bei der AML-Tumorentötung, um einen oxidativen TCA-Zyklus aufrechtzuerhalten. und fördert die Glutaminolyse. Die Erschöpfung der SLC25A51 führt zu einer verstärkten Nutzung von Nicht-Glutamin-Kohlenstoffquellen zur Unterstützung des TCA-Kreislaufs, da bestimmt durch erhöhte Anteile unmarkierter TCA-Zwischenprodukte. SLC25A51 ist für eine robuste Glutaminolyse erforderlich. Im Zusammenhang mit SLC25A51 Erschöpfung sind AML-Zellen gezwungen, sich stärker auf Glutamin für die Aspartatensynthese zu verlassen.
Linderung von AML durch SLC25A51 Erschöpfung und 5-Azacytidin
Der Verlust von SLC25A51 führt zu einer subzellulären Umverteilung von NAD+ in AML-Zellen, um die Proliferation zu begrenzen. Die Kombination aus SLC25A51 Depletion und 5-Azacytidin ist sehr wirksam, um die Lebensfähigkeit von AML-Zellen zu unterdrücken und die Überlebensdauer von Mäusen zu verlängern.
Fazit
SLC25A51 kann die mitochondriale oxidative Phosphorylierung aufrechterhalten und die Proliferation von AML-Zellen fördern, indem es das NAD+/NADH-Verhältnis in Mitochondrien reguliert, mit vielversprechender Wirksamkeit bei der Behandlung von AML, insbesondere in Kombination mit 5-Azacytidin.
BONTAC NAD
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