NAD+-Stoffwechsel und Herz-Kreislauf-Erkrankungen: Mechanismen und therapeutische Strategien
Kann ein einzelnes Molekül im menschlichen Körper ein entscheidender Treiber der Herzgesundheit werden? Nikotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD+) entwickelt sich schnell zu einem Hauptfokus der wissenschaftlichen Forschung. Als zentraler Teilnehmer des Energiestoffwechsels erhält NAD+ nicht nur die vaskuläre Elastizität und die myokardiale Vitalität, sondern beeinflusst auch die kardiovaskuläre Gesundheit durch verschiedene Mechanismen, darunter die Regulation des Redox-Gleichgewichts, Entzündung, Autophagie und mitochondriale Funktion. In einer Zeit, in der Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) zu einer der häufigsten Todesursachen weltweit geworden sind, wird die Bedeutung von NAD+ zunehmend durch wissenschaftliche Belege gestützt.
Abbildung 1. NAD+-Stoffwechsel und therapeutische Strategien bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Die NAD+-Homöostase wird durch Synthese, Konsum und Regeneration über mehrere Wege aufrechterhalten. Diese Prozesse werden durch spezifische NAD+-konsumierende Enzyme, biosynthetische Enzyme und Redoxreaktionen reguliert.
Die NAD+-Biosynthese in Organismen wird durch drei Hauptwege reguliert: dieDe novo Biosynthese-Pfad, der Preiss–Handler-Pfad und der Rettungspfad. Der Bergungsweg ist der Hauptweg, das Recycling von Nikotinamid (NAM), einem Nebenprodukt des NAD+-Konsums. In diesem Weg wandelt die Nikotinamidphosphoribosyltransferase (NAMPT) NAM in Nikotinamidmononukleotid (NMN) um, das dann durch Nikotinamidmononukleotid-Adenyltransferase (NMNAT) in NAD+ umgewandelt wird. Metabolisch aktive Organe wie das Herz sind stark auf diesen Weg angewiesen. Im Preiss–Handler-Weg wird Nikotinsäure (NA) durch Nikotinsäurephosphoribosyltransferase (NAPRT) in Nikotinsäuremononukleotid (NAMN) umgewandelt und anschließend in NAD+. Leber und Nieren sind die primären Organe, die diesen Weg nutzen, während ihr Beitrag im Herzen relativ begrenzt ist. In derDe novo Im Synthesepfad wird Tryptophan (Trp) über den Kynurenin-Weg in Quinolinsäure (QA) umgewandelt und schließlich in NAD+. Dieser Weg trägt minimal zur NAD+-Produktion im Herzen bei.
NAD+-Aufnahme erfolgt durch Redoxreaktionen und NAD+-abhängige Enzyme:
Abbildung 2. NAD+-Stoffwechselwege
Abbildung 3. Die Beziehung zwischen NAD+ und Gefäßgesundheit
Das Herz ist eines der metabolisch aktivsten Organe im menschlichen Körper, und eine mitochondriale Dysfunktion ist ein Kennzeichen für Herzinsuffizienz. Ein NAD+-Mangel verschärft oxidativen Stress durch folgende Mechanismen, verursacht endotheliale oxidative Schäden und fördert die Bildung von atherosklerotischer Plaque:
CD38-vermittelte NAD+-Depletion: Während des Alterns oder bei Stoffwechselstörungen wird CD38 stark in Makrophagen und Endothelzellen exprimiert, fördert die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine (wie IL-6 und TNF-α) und unterdrückt die entzündungshemmenden Effekte von SIRT1.
Entzündungshemmende Wege von SIRT1 und SIRT6: SIRT1 unterdrückt die entzündliche Signale, indem es NF-κB deacetyliert, während SIRT6 den Glukosestoffwechsel und die genomische Stabilität reguliert. Die Dysfunktion dieser Signalwege beschleunigt das Fortschreiten der Gefäßerkrankungen.
SIRT1–FOXO-Pfad: NAD+ aktiviert SIRT1, um die Expression autophagiebezogener Gene (wie Atg7) zu fördern und so die Endothelzellhomöostase aufrechtzuerhalten.
NAM-induzierte Autophagiehemmung: Überschüssiges NAM hemmt SIRT1, erhöht die Atg7-Acetylierung und blockiert die Bildung von Autophagosomen.
Abbildung 4. NAD+-Supplementierungstherapien und ihre Auswirkungen auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Abbildung 1. NAD+-Stoffwechsel und therapeutische Strategien bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen
I. NAD+ Stoffwechselwege
Die NAD+-Homöostase wird durch Synthese, Konsum und Regeneration über mehrere Wege aufrechterhalten. Diese Prozesse werden durch spezifische NAD+-konsumierende Enzyme, biosynthetische Enzyme und Redoxreaktionen reguliert.
Die NAD+-Biosynthese in Organismen wird durch drei Hauptwege reguliert: dieDe novo Biosynthese-Pfad, der Preiss–Handler-Pfad und der Rettungspfad. Der Bergungsweg ist der Hauptweg, das Recycling von Nikotinamid (NAM), einem Nebenprodukt des NAD+-Konsums. In diesem Weg wandelt die Nikotinamidphosphoribosyltransferase (NAMPT) NAM in Nikotinamidmononukleotid (NMN) um, das dann durch Nikotinamidmononukleotid-Adenyltransferase (NMNAT) in NAD+ umgewandelt wird. Metabolisch aktive Organe wie das Herz sind stark auf diesen Weg angewiesen. Im Preiss–Handler-Weg wird Nikotinsäure (NA) durch Nikotinsäurephosphoribosyltransferase (NAPRT) in Nikotinsäuremononukleotid (NAMN) umgewandelt und anschließend in NAD+. Leber und Nieren sind die primären Organe, die diesen Weg nutzen, während ihr Beitrag im Herzen relativ begrenzt ist. In derDe novo Im Synthesepfad wird Tryptophan (Trp) über den Kynurenin-Weg in Quinolinsäure (QA) umgewandelt und schließlich in NAD+. Dieser Weg trägt minimal zur NAD+-Produktion im Herzen bei.
NAD+-Aufnahme erfolgt durch Redoxreaktionen und NAD+-abhängige Enzyme:
Bei Redoxreaktionen wird NAD+ während der Glykolyse und der mitochondrialen Atmung auf NADH reduziert. Das NAD+/NADH-Redoxverhältnis beeinflusst direkt die Aktivität der Stoffwechselwege.
NAD+ dient als Co-Substrat für verschiedene Enzyme, darunter Poly(ADP-ribose)-Polymerasen (PARPs), Sirtuins, CD38/CD157 und SARM1. Diese Enzyme nutzen NAD+, um verschiedene biologische Prozesse zu regulieren. Die Familie Sirtuin (SIRT1–7) ist an der Deacetylierung beteiligt und reguliert mitochondriale Funktionen, Stressreaktionen und das Altern. PARPs verbrauchen während der DNA-Reparatur große Mengen an NAD+, und ihre Überaktivierung kann zu einer Erschöpfung von NAD+ führen. CD38/CD157 hydrolysieren NAD+, um zyklische ADP-Ribose (cADPR) und Nikotinsäure-Adenin-Dinukleotidphosphat (NAADP) zu produzieren; Ihre Überexpression steht im Zusammenhang mit Alterung und Entzündungen.
Abbildung 2. NAD+-Stoffwechselwege
II. Mechanismen, die NAD+-Mangel mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Verbindung bringen
NAD+ spielt mehrere Rollen bei der Aufrechterhaltung der Gefäßgesundheit. Einerseits beeinträchtigen reduzierte NAD+-Spiegel die mitochondriale Funktion und Autophagie, was zur Ansammlung geschädigter Mitochondrien, apoptotischer Zellen und beschädigter DNA führt. Andererseits verstärkt der NAD+-Mangel die Entzündungsreaktionen, oxidativen Stress und die Proteinacetylierung, wodurch der Blutfluss gesenkt und die Endothelzellmigration sowie die Lipidhomöostase gehemmt werden. Zusammen verschärfen diese Faktoren die Prävalenz von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) weiter.
Abbildung 3. Die Beziehung zwischen NAD+ und Gefäßgesundheit
1. Oxidativer Stress und mitochondriale Dysfunktion
Das Herz ist eines der metabolisch aktivsten Organe im menschlichen Körper, und eine mitochondriale Dysfunktion ist ein Kennzeichen für Herzinsuffizienz. Ein NAD+-Mangel verschärft oxidativen Stress durch folgende Mechanismen, verursacht endotheliale oxidative Schäden und fördert die Bildung von atherosklerotischer Plaque:
Hemmung der SIRT3-Aktivität: SIRT3 ist eine NAD+-abhängige Deacetylase von mitochondrialen Proteinen (wie SOD2 und IDH2). Eine verringerte SIRT3-Aktivität verringert die Fressfähigkeit reaktiver Sauerstoffspezies (ROS).
Ungleichgewicht des NAD+/NADH-VerhältnissesBei chronischem Stress oder Ischämie-Reperfusionsverletzung führt eine beeinträchtigte Funktion des mitochondrialen Komplex I zu einer NADH-Ansammlung, die die Oxidation von Fettsäuren und die Aktivität der Pyruvat-Dehydrogenase hemmt und so die Energiekrise verschärft.
2. Entzündungsreaktionen
Chronische niedriggradige Entzündung ist eine pathologische Grundlage für Arteriosklerose, Bluthochdruck und verwandte Krankheiten. NAD+ reguliert Entzündungen durch die folgenden Mechanismen:CD38-vermittelte NAD+-Depletion: Während des Alterns oder bei Stoffwechselstörungen wird CD38 stark in Makrophagen und Endothelzellen exprimiert, fördert die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine (wie IL-6 und TNF-α) und unterdrückt die entzündungshemmenden Effekte von SIRT1.
Entzündungshemmende Wege von SIRT1 und SIRT6: SIRT1 unterdrückt die entzündliche Signale, indem es NF-κB deacetyliert, während SIRT6 den Glukosestoffwechsel und die genomische Stabilität reguliert. Die Dysfunktion dieser Signalwege beschleunigt das Fortschreiten der Gefäßerkrankungen.
3. Beeinträchtigte Autophagie
Autophagie ist entscheidend für die Entfernung beschädigter Organellen und Proteine, und ihre Funktionsstörung steht in engem Zusammenhang mit Myokardhypertrophie und Gefäßversteifung:SIRT1–FOXO-Pfad: NAD+ aktiviert SIRT1, um die Expression autophagiebezogener Gene (wie Atg7) zu fördern und so die Endothelzellhomöostase aufrechtzuerhalten.
NAM-induzierte Autophagiehemmung: Überschüssiges NAM hemmt SIRT1, erhöht die Atg7-Acetylierung und blockiert die Bildung von Autophagosomen.
4. Überaktivierung von PARP und CD38
Bei Ischämie-Reperfusionsverletzungen oder diabetischer Kardiomyopathie führen DNA-Schäden und oxidativer Stress zu einer übermäßigen PARP1-Aktivierung, bei der große Mengen NAD+ aufgenommen werden. Dies unterdrückt die Glykolyse und die mitochondriale Atmung und beschleunigt den Zelltod. Die Überexpression von CD38 verschlimmert die NAD+-Erschöpfung weiter und erzeugt einen Teufelskreis.III. Therapeutische Strategien für NAD+-Supplementierung
Mehrere Strategien können den NAD+-Spiegel erhöhen, darunter die Supplementierung mit NAD+-Vorläufern und die Hemmung von NAD+-konsumierenden Enzymen. Studien legen nahe, dass Kombinationsstrategien zu verbesserten kardiovaskulären Ergebnissen führen können. Bei Arterosklerose reduzieren erhöhte NAD+-Spiegel chronische Entzündungen und senken das LDL-Cholesterin. NAD+ verbessert außerdem die Endothelfunktion und die Vasodilatation. Bei koronarer Herzkrankheit verbessern erhöhte NAD+-Spiegel die Autophagie und die Mitochondrienfunktion und verringern gleichzeitig die ROS-Produktion, Entzündung und Gewebenekrose.
Abbildung 4. NAD+-Supplementierungstherapien und ihre Auswirkungen auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen
1. Supplementierung mit NAD+-Vorläufern
NAD+-Vorläufer nehmen direkt oder indirekt an der NAD+-Biosynthese über verschiedene Stoffwechselwege teil und stellen die am umfassendsten untersuchte Interventionsstrategie dar. Die Nahrungsergänzung mit NAD+-Vorläufern – wie Tryptophan, NA, NAM, Nikotinamid-Ribosid (NR) und NMN – erhöht die NAD+-Spiegel sowohl bei Tieren als auch bei Menschen.2. Hemmung von NAD+-konsumierenden Enzymen
Die Hemmung der übermäßigen Aktivierung von NAD+-konsumierenden Enzymen reduziert unnötigen NAD+-Depletion und ist besonders vorteilhaft bei Erkrankungen, die mit oxidativem Stress oder DNA-Schäden verbunden sind.
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| NAD+ Ergänzungsmittel | Dauer | Teilnehmer | Stichprobengröße | Ergebnisse | Prüfungs-ID |
| NMN | 60 Tage | Gesunde Erwachsene im Alter von 40–65 Jahren | 66 | Veränderungen der Serum-NAD+/NADH-Werte und des Blutdrucks | NCT04228640 |
| NMN | 28 Tage | Gesunde Freiwillige im Alter von 30 bis 60 Jahren | 20 | Veränderungen des arteriellen Blutdrucks, der Herzfrequenz und der Blutfette | NCT04862338 |
| NR | 6 Wochen | Gesunde Erwachsene mittleren Alters | 30 | Blutdruckveränderungen | NCT02921659 |
| NR | 6 Wochen | Ältere Patienten mit Bluthochdruck | 49 | Veränderungen des systolischen Blutdrucks und der arteriellen Steifigkeit | NCT04112043 |
| NR | 3 Monate | Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Nierenerkrankung | 118 | Veränderungen der Aortensteifheit und arterieller Blutdruck | NCT04040959 |
| NAM | 48 Monate | Frauen mit früh einsetzender Präeklampsie | 25 | Veränderungen des durchschnittlichen Blutdrucks | NCT03419364 |
