NAD+-Stoffwechsel und Herz-Kreislauf-Erkrankungen: Mechanismen und therapeutische Strategien
Kann ein einzelnes Molekül im menschlichen Körper zu einem Schlüsselfaktor für die Herzgesundheit werden? Nicotinamidadenindinukleotid (NAD+) entwickelt sich rasch zu einem Schwerpunkt der wissenschaftlichen Forschung. Als zentraler Teilnehmer am Energiestoffwechsel erhält NAD+ nicht nur die Gefäßelastizität und die Vitalität des Herzmuskels, sondern beeinflusst die kardiovaskuläre Gesundheit auch über mehrere Mechanismen, einschließlich der Regulierung des Redoxgleichgewichts, von Entzündungen, Autophagie und mitochondrialer Funktion. In einer Zeit, in der Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) zu einer der häufigsten Todesursachen weltweit geworden sind, wird die Bedeutung von NAD+ zunehmend durch wissenschaftliche Erkenntnisse gestützt.
Abbildung 1. NAD+-Stoffwechsel und therapeutische Strategien bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Die NAD+-Homöostase wird durch Synthese, Verbrauch und Regeneration über mehrere Wege aufrechterhalten. Diese Prozesse werden durch spezifische NAD+-verbrauchende Enzyme, biosynthetische Enzyme und Redoxreaktionen reguliert.
Die NAD+-Biosynthese in Organismen wird durch drei Hauptwege reguliert: dende novo Biosyntheseweg, den Preiss-Handler-Weg und den Salvage-Weg. Der Salvage-Weg ist der primäre Weg, der Nicotinamid (NAM), ein Nebenprodukt des NAD+-Verbrauchs, recycelt. In diesem Weg wandelt Nicotinamid-Phosphoribosyltransferase (NAMPT) NAM in Nicotinamid-Mononukleotid (NMN) um, das dann durch Nicotinamid-Mononukleotid-Adenylyltransferase (NMNAT) in NAD+ umgewandelt wird. Stoffwechselaktive Organe wie das Herz sind stark auf diesen Weg angewiesen. Im Preiss-Handler-Weg wird Nicotinsäure (NA) durch Nicotinsäure-Phosphoribosyltransferase (NAPRT) in Nicotinsäure-Mononukleotid (NAMN) umgewandelt und anschließend in NAD+. Leber und Nieren sind die primären Organe, die diesen Weg nutzen, während sein Beitrag im Herzen relativ begrenzt ist. Imde novo Syntheseweg wird Tryptophan (Trp) über den Kynurenin-Weg in Chinolinsäure (QA) und letztendlich in NAD+ umgewandelt. Dieser Weg trägt nur minimal zur NAD+-Produktion im Herzen bei.
Der NAD+-Verbrauch erfolgt durch Redoxreaktionen und NAD+-abhängige Enzyme:
Abbildung 2. NAD+-Stoffwechselwege
Abbildung 3. Die Beziehung zwischen NAD+ und Gefäßgesundheit
Das Herz ist eines der stoffwechselaktivsten Organe des menschlichen Körpers, und mitochondriale Dysfunktion ist ein Kennzeichen der Herzinsuffizienz. NAD+-Mangel verschlimmert oxidativen Stress durch die folgenden Mechanismen, verursacht oxidative Schäden an Endothelzellen und fördert die Bildung atherosklerotischer Plaques:
CD38-vermittelte NAD+-Verarmung: Während Alterung oder Stoffwechselstörungen wird CD38 in Makrophagen und Endothelzellen stark exprimiert, fördert die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine (wie IL-6 und TNF-α) und unterdrückt gleichzeitig die entzündungshemmenden Wirkungen von SIRT1.
Entzündungshemmende Wege von SIRT1 und SIRT6: SIRT1 unterdrückt die Entzündungssignalisierung durch Deacetylierung von NF-κB, während SIRT6 den Glukosestoffwechsel und die genomische Stabilität reguliert. Eine Dysfunktion dieser Wege beschleunigt das Fortschreiten von Gefäßerkrankungen.
SIRT1-FOXO-Weg: NAD+ aktiviert SIRT1, um die Expression autophagiebezogener Gene (wie Atg7) zu fördern und dadurch die Homöostase der Endothelzellen aufrechtzuerhalten.
NAM-induzierte Autophagiehemmung: Überschüssiges NAM hemmt SIRT1, erhöht die Acetylierung von Atg7 und blockiert die Bildung von Autophagosomen.
Abbildung 4. NAD+-Supplementierungstherapien und ihre Wirkungen auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Abbildung 1. NAD+-Stoffwechsel und therapeutische Strategien bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen
I. NAD+-Stoffwechselwege
Die NAD+-Homöostase wird durch Synthese, Verbrauch und Regeneration über mehrere Wege aufrechterhalten. Diese Prozesse werden durch spezifische NAD+-verbrauchende Enzyme, biosynthetische Enzyme und Redoxreaktionen reguliert.
Die NAD+-Biosynthese in Organismen wird durch drei Hauptwege reguliert: dende novo Biosyntheseweg, den Preiss-Handler-Weg und den Salvage-Weg. Der Salvage-Weg ist der primäre Weg, der Nicotinamid (NAM), ein Nebenprodukt des NAD+-Verbrauchs, recycelt. In diesem Weg wandelt Nicotinamid-Phosphoribosyltransferase (NAMPT) NAM in Nicotinamid-Mononukleotid (NMN) um, das dann durch Nicotinamid-Mononukleotid-Adenylyltransferase (NMNAT) in NAD+ umgewandelt wird. Stoffwechselaktive Organe wie das Herz sind stark auf diesen Weg angewiesen. Im Preiss-Handler-Weg wird Nicotinsäure (NA) durch Nicotinsäure-Phosphoribosyltransferase (NAPRT) in Nicotinsäure-Mononukleotid (NAMN) umgewandelt und anschließend in NAD+. Leber und Nieren sind die primären Organe, die diesen Weg nutzen, während sein Beitrag im Herzen relativ begrenzt ist. Imde novo Syntheseweg wird Tryptophan (Trp) über den Kynurenin-Weg in Chinolinsäure (QA) und letztendlich in NAD+ umgewandelt. Dieser Weg trägt nur minimal zur NAD+-Produktion im Herzen bei.
Der NAD+-Verbrauch erfolgt durch Redoxreaktionen und NAD+-abhängige Enzyme:
Bei Redoxreaktionen wird NAD+ während der Glykolyse und der mitochondrialen Atmung zu NADH reduziert. Das NAD+/NADH-Redoxverhältnis beeinflusst direkt die Aktivität der Stoffwechselwege.
NAD+ dient als Co-Substrat für verschiedene Enzyme, darunter Poly(ADP-Ribose)-Polymerasen (PARPs), Sirtuine, CD38/CD157 und SARM1. Diese Enzyme nutzen NAD+, um verschiedene biologische Prozesse zu regulieren. Die Sirtuin-Familie (SIRT1–7) ist an der Deacetylierung beteiligt und reguliert die mitochondriale Funktion, Stressreaktionen und Alterung. PARPs verbrauchen große Mengen an NAD+ während der DNA-Reparatur, und ihre Überaktivierung kann zu NAD+-Verarmung führen. CD38/CD157 hydrolysieren NAD+, um cyclische ADP-Ribose (cADPR) und Nicotinsäure-Adenin-Dinukleotid-Phosphat (NAADP) zu produzieren; ihre Überexpression ist mit Alterung und Entzündung verbunden.
Abbildung 2. NAD+-Stoffwechselwege
II. Mechanismen, die NAD+-Mangel mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbinden
NAD+ spielt eine vielfältige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Gefäßgesundheit. Einerseits beeinträchtigen reduzierte NAD+-Spiegel die mitochondriale Funktion und Autophagie, was zur Ansammlung geschädigter Mitochondrien, apoptotischer Zellen und geschädigter DNA führt. Andererseits verstärkt NAD+-Mangel Entzündungsreaktionen, oxidativen Stress und Proteinacetylierung, wodurch der Blutfluss reduziert und die Migration von Endothelzellen sowie die Lipidhomöostase gehemmt werden. Zusammen verschlimmern diese Faktoren die Prävalenz von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) weiter.
Abbildung 3. Die Beziehung zwischen NAD+ und Gefäßgesundheit
1. Oxidativer Stress und mitochondriale Dysfunktion
Das Herz ist eines der stoffwechselaktivsten Organe des menschlichen Körpers, und mitochondriale Dysfunktion ist ein Kennzeichen der Herzinsuffizienz. NAD+-Mangel verschlimmert oxidativen Stress durch die folgenden Mechanismen, verursacht oxidative Schäden an Endothelzellen und fördert die Bildung atherosklerotischer Plaques:
Hemmung der SIRT3-Aktivität: SIRT3 ist eine NAD+-abhängige Deacetylase mitochondrialer Proteine (wie SOD2 und IDH2). Eine reduzierte SIRT3-Aktivität verringert die Fähigkeit zur Beseitigung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS).
Ungleichgewicht des NAD+/NADH-Verhältnisses: Unter chronischem Stress oder Ischämie-Reperfusionsschädigung führt eine beeinträchtigte Funktion des mitochondrialen Komplexes I zu NADH-Akkumulation, was die Fettsäureoxidation und die Aktivität der Pyruvatdehydrogenase hemmt und dadurch die Energiekrise verschlimmert.
2. Entzündungsreaktionen
Chronische niedriggradige Entzündung ist eine pathologische Grundlage von Atherosklerose, Bluthochdruck und verwandten Erkrankungen. NAD+ reguliert Entzündungen durch die folgenden Mechanismen:CD38-vermittelte NAD+-Verarmung: Während Alterung oder Stoffwechselstörungen wird CD38 in Makrophagen und Endothelzellen stark exprimiert, fördert die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine (wie IL-6 und TNF-α) und unterdrückt gleichzeitig die entzündungshemmenden Wirkungen von SIRT1.
Entzündungshemmende Wege von SIRT1 und SIRT6: SIRT1 unterdrückt die Entzündungssignalisierung durch Deacetylierung von NF-κB, während SIRT6 den Glukosestoffwechsel und die genomische Stabilität reguliert. Eine Dysfunktion dieser Wege beschleunigt das Fortschreiten von Gefäßerkrankungen.
3. Beeinträchtigte Autophagie
Autophagie ist für die Beseitigung geschädigter Organellen und Proteine unerlässlich, und ihre Dysfunktion ist eng mit Myokardhypertrophie und Gefäßversteifung verbunden:SIRT1-FOXO-Weg: NAD+ aktiviert SIRT1, um die Expression autophagiebezogener Gene (wie Atg7) zu fördern und dadurch die Homöostase der Endothelzellen aufrechtzuerhalten.
NAM-induzierte Autophagiehemmung: Überschüssiges NAM hemmt SIRT1, erhöht die Acetylierung von Atg7 und blockiert die Bildung von Autophagosomen.
4. Überaktivierung von PARP und CD38
Bei Ischämie-Reperfusionsschäden oder diabetischer Kardiomyopathie führen DNA-Schäden und oxidativer Stress zu einer übermäßigen PARP1-Aktivierung, die große Mengen an NAD+ verbraucht. Dies unterdrückt die Glykolyse und die mitochondriale Atmung und beschleunigt den Zelltod. Eine Überexpression von CD38 verschärft die NAD+-Verarmung weiter und erzeugt einen Teufelskreis.III. Therapeutische Strategien zur NAD+-Supplementierung
Mehrere Strategien können den NAD+-Spiegel erhöhen, einschließlich der Supplementierung mit NAD+-Vorstufen und der Hemmung von NAD+-verbrauchenden Enzymen. Studien deuten darauf hin, dass Kombinationsstrategien bessere kardiovaskuläre Ergebnisse erzielen können. Bei Atherosklerose reduziert ein erhöhter NAD+-Spiegel chronische Entzündungen und senkt das LDL-Cholesterin. NAD+ verbessert auch die endotheliale Funktion und Vasodilatation. Bei koronarer Herzkrankheit verbessern erhöhte NAD+-Spiegel Autophagie und mitochondriale Funktion, während ROS-Produktion, Entzündung und Gewebenekrose reduziert werden.
Abbildung 4. NAD+-Supplementierungstherapien und ihre Wirkungen auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen
1. Supplementierung mit NAD+-Vorstufen
NAD+-Vorstufen nehmen direkt oder indirekt über verschiedene Stoffwechselwege an der NAD+-Biosynthese teil und stellen die am intensivsten untersuchte Interventionsstrategie dar. Die diätetische Supplementierung mit NAD+-Vorstufen – wie Tryptophan, NA, NAM, Nicotinamid-Ribosid (NR) und NMN – erhöht effektiv die NAD+-Spiegel sowohl bei Tieren als auch beim Menschen.2. Hemmung von NAD+-verbrauchenden Enzymen
Die Hemmung der übermäßigen Aktivierung von NAD+-verbrauchenden Enzymen reduziert unnötige NAD+-Verarmung und ist besonders bei Krankheiten im Zusammenhang mit oxidativem Stress oder DNA-Schäden vorteilhaft.
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| NAD+-Supplement | Dauer | Teilnehmer | Stichprobengröße | Ergebnisse | Studien-ID |
| NMN | 60 Tage | Gesunde Erwachsene im Alter von 40–65 Jahren | 66 | Veränderungen der Serum-NAD+/NADH-Spiegel und des Blutdrucks | NCT04228640 |
| NMN | 28 Tage | Gesunde Freiwillige im Alter von 30–60 Jahren | 20 | Veränderungen des arteriellen Blutdrucks, der Herzfrequenz und der Blutfette | NCT04862338 |
| NR | 6 Wochen | Gesunde Erwachsene mittleren Alters | 30 | Blutdruckveränderungen | NCT02921659 |
| NR | 6 Wochen | Ältere Patienten mit Bluthochdruck | 49 | Veränderungen des systolischen Blutdrucks und der arteriellen Steifigkeit | NCT04112043 |
| NR | 3 Monate | Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Nierenerkrankung | 118 | Veränderungen der Aortensteifigkeit und des arteriellen Blutdrucks | NCT04040959 |
| NAM | 48 Monate | Frauen mit früh einsetzender Präeklampsie | 25 | Veränderungen des mittleren Blutdrucks | NCT03419364 |
