Neue Studie: Die Wiederherstellung von NAD+ mit NMN rettet die Funktion der Immunzellen gegen Hepatitis B
Höhepunkt: Bei chronischer HBV-Infektion ist eine erhöhte ROS-Produktion mit hohem DNA-Schaden in HBV-spezifischen CD8-T-Zellen assoziiert
- Die Reaktion auf DNA-Schäden ist dysfunktional
- Hochregulierung von CD38 und persistente Aktivierung von Poly-ADP-Ribose-Polymerasen (PARPs) zum NAD-Konsum beizutragen
- NAD-Depletion erhält und verstärkt zelluläre Dysfunktionen bei erschöpftem HBV-spezifischem Testosteron Zellen
-NAD-Nachfüllung kann die Funktion der T-Zelle wiederherstellen
Chronische Hepatitis B (CHB) ist eine anhaltende Virusinfektion, die weltweit Millionen von Menschen betrifft. Die Infektion kann schwere Leberschäden, Leberkrebs und letztlich den Tod verursachen. Eines der Kennzeichen einer CHB-Infektion ist die Erschöpfung virusspezifischer CD8-T-Zellen, die für die Entfernung des Virus unerlässlich sind. Erhöhte Spiegel reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), die aus dysfunktionalen Mitochondrien abgeleitet sind, können zu erhöhter Proteinoxidation und DNA-Schäden in erschöpften, virusspezifischen CD8-T-Zellen führen. Der Forscher zeigte, wie die Verwendung von Nikotinamidmononukleotid (NMN) und Nikotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD) potenziell die Funktion erschöpfter CD8-T-Zellen im CHB-System wiederherstellen kann.
Der Mechanismus der CD8-T-Zell-Erschöpfung in CHB
Studien haben gezeigt, dass die CD8-T-Zellerschöpfung bei CHB-Patienten mit defekten DNA-Reparaturprozessen, einschließlich NAD-abhängiger Parylierung, verbunden ist. NAD-Depletion zeigt sich durch die Überexpression von CD38, dem wichtigsten NAD-Konsumenten, sowie durch die signifikante Verbesserung der DNA-Reparaturmechanismen, mitochondrialen und Proteostasefunktionen durch NAD-Supplementierung, die ebenfalls die HBV-spezifische antivirale CD8-T-Zellfunktion verbessern könnte. Dies deutet darauf hin, dass mehrere miteinander verbundene intrazelluläre Defekte, einschließlich der Telomerverkürzung, kausal mit der NAD-Depletion zusammenhängen, die dem Prozess der Zellseneszenz ähnelt.
Die Rolle von CD38 bei der Erschöpfung der CD8-T-Zellen
CD38 gilt als der wichtigste NAD-Konsument, und seine Überexpression wird mit hohem NAD-Konsum und anschließender Erschöpfung sowie mit veränderter mitochondrialer Funktion in Verbindung gebracht. Bei gealterten Mäusen war die CD38-Überexpression mit einem niedrigen Mitochondrienmembranpotenzial und einer erhöhten Abhängigkeit von der Glykolyse assoziiert, metabolischen Merkmalen, die HBV-spezifischen CD8-T-Zellen in CHB gemeinsam sind. Die CD38-Überexpression könnte kausal am NAD-Mangel in erschöpften HBV-spezifischen CD8-T-Zellen beteiligt sein.
Die Rolle von NAD in der CD8-T-Zellfunktion
NAD ist ein essentielles Coenzym, das eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Energiehomöostase, DNA-Reparatur und der Redox-Signalübertragung spielt. Die Wiederherstellung intrazellulärer NAD-Spiegel kann mitochondriale und proteostase verbessern und somit die Funktion der erschöpften CD8-T-Zellen in CHB wiederherstellen. Darüber hinaus kann die NAD-Supplementierung auch DNA-Reparaturmechanismen wiederherstellen und die Funktion der HBV-spezifischen antiviralen CD8-T-Zellen verbessern.
Die Erschöpfung von CD8-T-Zellen ist ein großes Hindernis bei der Bekämpfung chronischer Virusinfektionen, einschließlich CHB. Der Einsatz von NAD-Vorläufer-NMN und NAD-Supplementierung hat vielversprechende Ergebnisse bei der Wiederherstellung der Funktion erschöpfter CD8-T-Zellen bei CHB-Patienten gezeigt. Die CD38-Überexpression und die anschließende NAD-Depletion sind wesentliche Faktoren, die zur CD8-T-Zellerschöpfung bei CHB-Patienten beitragen.
Daher stellt die Korrektur dieser deregulierten intrazellulären Funktionen durch NAD-Supplementierung eine vielversprechende potenzielle therapeutische Strategie für eine chronische HBV-Infektion dar. Weitere Studien sind erforderlich, um das volle Potenzial von NMN und NAD als Behandlung von CHB zu erforschen.
