Autophagie-NAD-Achse als Ziel für therapeutische Interventionen bei der NPC1-Erkrankung
Einleitung
Die Zielsetzung der Autophagie-NAD-Achse wurde als praktikable therapeutische Strategie für Niemann-Pick Typ C1 gemeldet (NPC1) Krankheit. Die Studie legt nahe, dass sowohl die pharmakologische Rettung des Autophagiemangels als auch die Supplementierung von NAD-Präcursoren den NAD+-Spiegel wiederherstellen, die Lebensfähigkeit von Fibroblasten bei NPC1-Patienten verbessern und pluripotente Stammzellen-(iPSC)-abgeleitete kortikale Neuronen induzieren können.Über unsNPC1 Krankheit
Die Niemann-Pick-Krankheit, eine erblich chronische neurologische Erkrankung, wird in drei Typen eingeteilt, wobei NPC1 in unterschiedlicheren Populationen auftritt. Die NPC1-Erkrankung, eine autosomal-rezessive Erkrankung, ist gekennzeichnet durch eine vergrößerte Milz, neurologische Funktionsstörungen und die Ansammlung von Lipiden wie Sphingolipiden und Cholesterin. Die Krankheit wird am häufigsten durch Mutationen in der NPC1 Gen, das einen Cholesterintransporter auf der lysosomalen Membran codiert.Zielsetzung der Autophagie-NAD-Achse: ein vielversprechender Ansatz für die NPC1-Krankheit
Tder Verlust der NPC1-Funktion führt zu einer beeinträchtigten Autophagie/Mitophagie, was zu NAD+-Depletion, mitochondrialer Depolarisation und apoptotischem Zelltod führt. Allerdings ist der Einsatz von Autophagie-Induktoren(Celecoxib oder Memantine)und NAD-Vorläufer haben vielversprechend gezeigt, die Phänotypen in Maus- und menschlichen NPC1-Modellzellen zu verbessern.
Bemerkenswert ist, dass die NAD-Präcursor-Supplementierung stromabwärts der Autophagie-Dysfunktion wirkt. Konkret fördert diese Supplementierung die Lebensfähigkeit von Npc1-/- MEFs und stellt den apoptotischen Zelltod in Npc1-/- Zellen wieder her, aberzeigt keine oder eine leichte Hochregulierung der Autophagiefunktion inMausembryonale Fibroblasten (MEFs) und primäre Fibroblasten. Autophagie-Aktivatoren retten jedoch nicht nur NAD-Depletion und Zelltod bei NPC1-/- MEFs, sondern stellen auch autophagischen Flux und Mitophagiedefiziten wieder her.
Das Zielen auf die Autophagie-NAD-Achse kann das Überleben von primären Fibroblasten von NPC1-Patienten fördernund Schutz vor Zelltod von NPC1-Patienten iPSC-abgeleiteten kortikalen Neuronen. Auffällig ist, bEs wird angenommen, dass das Ooting des NAD+-Spiegels die mitochondriale Funktion und die ATP-Generierung verbessert, wodurch die lysosomale Abbaukapazität aufgefüllt und die autophagische Funktion in NPC1-mutanten Neuronen wiederhergestellt werden können.
NPC1-patientenabgeleitete primäre Fibroblasten
NPC1-Patienten iPSC-abgeleitete kortikale Neuronen
Fazit
Sowohl Autophagie-Induzatoren als auch NAD-Vorläufer sind wirksam bei der Linderung der NPC1-Erkrankung, und die Kombination beider kann ihre Stärken ergänzen und ihre Wirksamkeit maximieren, was neue Einblicke in die neurodegenerativen Erkrankungen eröffnet, die mit Autophagie und NAD+-Defekten assoziiert sind.Referenz
Kataura T, Sedlackova L, Sun C et al. Die Zielsetzung der Autophagie-NAD-Achse schützt vor Zelltod in Niemann-Pick-Typ-C1-Krankheitsmodellen. Zelltod Abschluss 2024; 15(5):382. Veröffentlicht am 31. Mai 2024. doi:10.1038/s41419-024-06770-YBONTAC NAD
BONTACseit 2012 widmet er sich der Forschung und Entwicklung, Herstellung und dem Verkauf von Rohstoffen für Coenzyme und Naturprodukte, mit eigenständigen Fabriken, über 180 globalen Patenten sowie einem starken F&E-Team. BONTAC verfügt über umfangreiche Erfahrung in Forschung und Entwicklung sowie fortschrittliche Technologien in der Biosynthese vonNAD und seine Vorläufer(z. B. NMN und NR). Es sind verschiedene Arten von NAD auszuwählen, darunter NAD ER Grade (Endoxin-Entfernung), NAD Grade I (IVD/Nahrungsergänzungsmittel/Kosmetik-Rohpulver), NAD Grade II (API/Intermediate) und NAD Grade IV (falls die Löslichkeit höher angeschrieben ist), die in Form von gelystenem oder kristallinem Pulver bereitgestellt werden können. Die Reinheit von BONTAC NAD kann über 98 % erreichen.
