Zielsetzung des NAD+ Salvage Pathway als möglicher Ansatz zur Bekämpfung von Fettleibigkeit
Einleitung
4. Märzthwird bestimmt als dieWelt-Adipositastag. Die Weltföderation für Fettleibigkeit, UNICEF und die WHO haben eine Veranstaltung veranstaltetGlobales, von Jugendlichen geleitetes Webinarum über Fettleibigkeit und Jugend zu sprechen. Die Fettleibigkeitskrise hat allmählich viel Aufmerksamkeit erregt. Der jüngste Bericht des Lancet legt nahe, dass eine Milliarde Menschen von Fettleibigkeit betroffen ist (2022), mit 650 Millionen Erwachsenen, 340 Millionen Jugendlichen und 39 Millionen Kindern. In letzter Zeit konzentrieren sich ätiologische Studien und Interventionen gegen Fettleibigkeit zunehmend auf das zentrale Nervensystem, mit dem Ziel, den Beginn der Fettleibigkeit an der Quelle einzudämmen. Bemerkenswert ist das ZielsystemNAD+Der Rettungsweg in hypothalamischen Astrozyten könnte ein möglicher Ansatz zur Bekämpfung von Fettleibigkeit sein.
Die Verbindung von hypothalamischen Astrozyten und Fettleibigkeit
Der Hypothalamus fungiert als Appetitregulationszentrum, das die neuroendokrinen Faktoren, die vom zentralen Nervensystem und peripheren Geweben produziert werden, aufnimmt und integriert, um den Appetit zu fördern oder zu unterdrücken und so das Körpergewicht zu beeinflussen. Bemerkenswert ist, dass aypothalamische Astrozyten offenbar die Glukoseclearance verringern und den Plasmainsulinspiegel erhöhen können, was eine wesentliche Rolle bei der Modulation des Energiestoffwechsels spielt, was als neues Ziel für die Behandlung von Fettleibigkeit erwartet wird.
Linderung der durch fettreiche Ernährung (HFD)-induzierten Fettleibigkeit durch Unterdrückung des Astrozyten-NAD+-Rettungswegs
Unter Bedingungen übermäßiger Fettaufnahme wird der NAD+-Rettungsweg speziell in hypothalamischen Astrozyten aktiviert, der den Energieverbrauch (EE) und die Fettoxidation im Fettgewebe durch die Herunterregulierung der sympathischen Nerveninnervation einschränkt, was schließlich zu den Ansammlung von Fettgewebe und die Entwicklung von Fettleibigkeit.
CD38 als nachgelagerter Mediator der Astrozytenentzündung, die durch den NAD+-Rettungsweg induziert wird.
CD38 wirkt stromabwärts des NAD+-Rettungswegs in hypothalamischen Astrozyten, die mit überschüssigem Fett belastet sind. Der CD38-Knockdown in arcuaten Astrozyten des Kerns verringert die Gewichtszunahme, reduziert die Fettmasse, erhöht die EE und senkt die RER während des HFD-Konsums. Cd38-Depletion in hypothalamischen Astrozyten kann die Hypothalamische Entzündung durch Erhöhung des NAD+-Spiegels verbessern. Die hypothalamische Entzündung kann nicht nur zu Energieungleichgewichten führen, sondern auch die zentrale Insulinresistenz und Leptinresistenz verschärfen, was zur Ansammlung von Fett in peripheren Geweben führen kann.
Die Rolle der Nikotinamidphosphoribosyltransferase (NAMPT)–NAD+–CD38-Achse in der Fettleibigkeit
Bei Säugetieren stellt der Rettungsweg das primäre Mittel zur Aufrechterhaltung des zellulären NAD+-Spiegels dar. Ein entscheidender Schritt im NAD+-Bergungsweg wird durch NAMPT katalysiert. Als Reaktion auf Fettüberlastung wird die Aktivierung des astrozytischen NAMPT-NAD aktiviert+-CD38-Achse induziert proinflammatoriske Reaktionen im Hypothalamus, indem sie aberant aktivierte basale Ca2+-Signale und kompromittierte Ca2+-Reaktionen auf Stoffwechselhormone wie Insulin, Leptin und glukagonähnliches Peptid 1 auslösen, was letztlich zu dysfunktionalen hypothalamischen Astrozyten führt und zur Entwicklung von Fettleibigkeit beiträgt.
Fazit
Mechanisch mindert die Hemmung des hypothalamischen astrozytischen NAD+-Rettungswegs zusammen mit seinem nachgeschalteten CD38 die hypothalamische Entzündung und schwächt die Entwicklung von HFD-induzierter Fettleibigkeit bei männlichen Mäusen ab.
Referenz
Park, J.W., Park, S.E., Koh, W. et al. (2024). Der hypothalamische Astrozyten-NAD+-Rettungsweg vermittelt die Kopplung von übermäßigem Fettkonsum in der Ernährung in einem Mausmodell der Fettleibigkeit. Nat Commun, 15., 2102.https://doi.org/10.1038/s41467-024-46009-0
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