Coenzym NAD+ kann die Tumorimmunität stärken! Expertenkommentar der Chinesischen Akademie der Wissenschaften

Am 10. August 2021 veröffentlichten Forscher der Shanghai University of Science and Technology einen Artikel mit dem Titel NAD+-Präparat verstärkt die tumortötende Funktion durch die Rettung defekter TUBBY-vermittelter NAMPT-Transkription in tumorinfiltrierten T-Zellen in Zellberichten, der zeigte, dass NAD+ in der Supplementierung während der CAR-T-Therapie und der Immuncheckpoint-Inhibitor-Therapie die antitumorale Aktivität von T verbessern kann.

Derzeit wurde der ergänzende Vorläufer von NAD+ als Nährprodukt auf die Sicherheit beim menschlichen Verzehr überprüft. Dieser Erfolg bietet eine einfache und praktikable neue Methode zur Verbesserung der Antitumoraktivität von T-Zellen.

Krebsimmuntherapien, einschließlich der adoptiven Übertragung natürlich vorkommender tumorinfiltrierender Lymphozyten (TILs) und gentechnisch veränderter T-Zellen sowie der Einsatz einer Immuncheckpoint-Blockade (ICB) zur Steigerung der Funktion von T-Zellen, haben sich als vielversprechende Ansätze erwiesen, um dauerhafte klinische Reaktionen auf ansonsten behandlungsresistente Krebserkrankungen zu erreichen (Lee et al., 2015; Rosenberg und Restifo, 2015; Sharma und Allison, 2015). Obwohl Immuntherapien in der Klinik erfolgreich eingesetzt wurden, ist die Anzahl der Patienten, die davon profitieren, weiterhin begrenzt (Fradet et al., 2019; Newick et al., 2017). Tumormikroumwelt-(TME)-bedingte Immunsuppression hat sich als Hauptgrund für eine geringe und/oder keine Reaktion auf beide Immuntherapien herausgestellt (Ninomiya et al., 2015; Schoenfeld und Hellmann, 2020). Daher sind Bemühungen, TME-bedingte Einschränkungen in Immuntherapien zu untersuchen und zu überwinden, von großer Dringlichkeit.

Die Tatsache, dass Immunzellen und Krebszellen viele grundlegende Stoffwechselwege teilen, impliziert einen unvereinbaren Wettbewerb um Nährstoffe im TME (Andrejeva und Rathmell, 2017; Chang et al., 2015). Während unkontrollierter Vermehrung kapern Krebszellen alternative Wege für eine schnellere Metabolitenbildung (Vander Heiden et al., 2009). Infolgedessen können Nährstoffmangel, Hypoxie, Säure und die Bildung von Metaboliten, die im TME toxisch sein können, eine erfolgreiche Immuntherapie behindern (Weinberg et al., 2010). Tatsächlich erleben TILs oft mitochondrialen Stress in wachsenden Tumoren und sind erschöpft (Scharping et al., 2016). Interessanterweise zeigen mehrere Studien auch, dass metabolische Veränderungen im TME die Differenzierung und funktionelle Aktivität von T-Zellen neu formen könnten (Bailis et al., 2019; Chang et al., 2013; Peng et al., 2016). All diese Belege inspirierten uns zu der Hypothese, dass die metabolische Umprogrammierung in T-Zellen sie aus einem gestressten Stoffwechselumfeld retten und so ihre anti-tumorale Aktivität wiederbeleben könnte (Buck et al., 2016; Zhang et al., 2017).

In dieser aktuellen Studie haben wir durch die Integration von genetischen und chemischen Screens festgestellt, dass NAMPT, ein Schlüsselgen für die NAD+-Biosynthese, für die Aktivierung von T-Zellen unerlässlich ist. Die Hemmung von NAMPT führte zu einem robusten NAD+-Rückgang der T-Zellen, wodurch die Glykolyseregulation und mitochondriale Funktion gestört wurden, die ATP-Synthese blockiert und die T-Zell-Rezeptor-(TCR)-Signalkaskade gedämpft wurde. Aufbauend auf der Beobachtung, dass TILs relativ niedrigere NAD+- und NAMPT-Expressionsniveaus aufweisen als T-Zellen aus peripheren Blutmononuklearzellen (PBMCs) bei Eierstockkrebspatienten, führten wir genetische Screenings in T-Zellen durch und stellten fest, dass Tubby (TUB) ein Transkriptionsfaktor für NAMPT ist. Schließlich haben wir dieses Grundwissen in der (vor)klinischen Praxis angewandt und sehr starke Hinweise darauf gezeigt, dass die Supplementierung mit NAD+ die anti-tumortötende Wirkung sowohl bei der adoptiv übertragenen CAR-T-Zelltherapie als auch in der Immunblockade-Blockade-Therapie dramatisch verbessert, was auf ihr vielversprechendes Potenzial hinweist, den NAD+-Stoffwechsel besser zur Behandlung von Krebs zu steuern.

1.NAD+ reguliert die Aktivierung von T-Zellen, indem es den Energiestoffwechsel beeinflusst

Nach der Antigenstimulation durchlaufen T-Zellen eine metabolische Umprogrammierung, von der mitochondrialen Oxidation bis zur Glykolyse als Hauptquelle für ATP. Während ausreichend mitochondriale Funktionen aufrechterhalten werden, um die Zellproliferation und Effektorfunktionen zu unterstützen. Da NAD+ das Hauptcoenzym für Redox ist, verifizierten die Forscher die Wirkung von NAD+ auf die Stoffwechselebene in T-Zellen durch Experimente wie metabolische Massenspektrometrie und Isotopenkennzeichnung. Die Ergebnisse von In-vitro-Experimenten zeigen, dass ein NAD+-Mangel das Glykolyseniveau, den TCA-Zyklus und den Stoffwechsel der Elektronentransportkette in T-Zellen signifikant reduziert. Durch das Experiment zur Auffüllung von ATP stellten die Forscher fest, dass das Fehlen von NAD+ hauptsächlich die ATP-Produktion in T-Zellen hemmt und dadurch das Aktivierungsniveau der T-Zellen verringert.

2. Der von NAMPT regulierte NAD+-Salvage-Synthese-Pfad ist für die Aktivierung der T-Zellen unerlässlich

Der metabolische Umprogrammierungsprozess reguliert die Aktivierung und Differenzierung von Immunzellen. Die gezielte Zielsetzung des T-Zellstoffwechsels bietet die Möglichkeit, die Immunantwort zellulär zu modulieren. Auch die Immunzellen im Tumormikroumfeld und ihr eigenes Stoffwechselniveau werden entsprechend beeinflusst. Die Forscher in diesem Artikel haben die wichtige Rolle von NAMPT bei der Aktivierung von T-Zellen durch genomweites sgRNA-Screening und stoffwechselbezogene Kleinmolekülinhibitor-Screening-Experimente entdeckt. Nikotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD+) ist ein Coenzym für Redoxreaktionen und kann über den Salvage-Pfad, den De-novo-Synthese-Pfad und den Preiss-Handler-Pfad synthetisiert werden. Das NAMPT-Stoffwechselenzym ist hauptsächlich am NAD+-Salvage-Syntheseweg beteiligt. Die Analyse klinischer Tumorproben ergab, dass bei tumorinfiltrierenden T-Zellen deren NAD+- und NAMPT-Werte niedriger waren als bei anderen T-Zellen. Forscher vermuten, dass NAD+-Spiegel einer der Faktoren sein könnten, die die anti-tumorale Aktivität tumorinfiltrierender T-Zellen beeinflussen.

3. NAD+ supplementieren, um die antitumorale Aktivität von T-Zellen zu steigern

Die Immuntherapie ist eine explorative Forschung in der Krebsbehandlung, aber das Hauptproblem ist die beste Behandlungsstrategie und die Wirksamkeit der Immuntherapie in der Gesamtbevölkerung. Forscher möchten untersuchen, ob die Verbesserung der Aktivierungsfähigkeit von T-Zellen durch Ergänzung von NAD+-Spiegeln die Wirkung der T-zell-basierten Immuntherapie verstärken kann. Gleichzeitig wurde im Anti-CD19 CAR-T-Therapiemodell und im Anti-PD-1-Immuncheckpoint-Inhibitor-Modell bestätigt, dass die Supplementierung von NAD+ die tumorabtötende Wirkung von T-Zellen signifikant verstärkte. Die Forscher fanden heraus, dass im Anti-CD19 CAR-T-Behandlungsmodell fast alle Mäuse der CAR-T-Behandlungsgruppe, die mit NAD+ supplementiert wurden, eine Tumorbeseitigung erreichten, während die CAR-T-Behandlungsgruppe ohne NAD+ nur etwa 20 % der Mäuse eine Tumorbeseitigung erreichten. Im Einklang damit sind B16F10-Tumore im Anti-PD-1-Immuncheckpoint-Inhibitor-Behandlungsmodell relativ tolerant gegenüber der Anti-PD-1-Behandlung, und der hemmende Effekt ist nicht signifikant. Das Wachstum von B16F10-Tumoren in der Anti-PD-1- und NAD+-Behandlungsgruppe könnte jedoch signifikant gehemmt werden. Auf dieser Grundlage kann die NAD+-Supplementierung die antitumorale Wirkung der T-zellbasierten Immuntherapie verstärken.

4. Wie man NAD+ ergänzt

Das NAD+-Molekül ist groß und kann vom menschlichen Körper nicht direkt aufgenommen und genutzt werden. Das direkt oral aufgenommene NAD+ wird hauptsächlich von Brush-Borderzellen im Dünndarm hydrolysiert. Was das Denken betrifft, gibt es tatsächlich eine andere Möglichkeit, NAD+ zu ergänzen, nämlich einen Weg zu finden, eine bestimmte Substanz zu ergänzen, sodass sie NAD+ autonom im menschlichen Körper synthetisieren kann. Es gibt drei Möglichkeiten, NAD+ im menschlichen Körper zu synthetisieren: Preiss-Handler-Pfad, de-novo-Synthese-Pfad und Salvage-Synthese-Pfad. Obwohl die drei Wege NAD+ synthetisieren können, gibt es auch eine primäre und sekundäre Unterscheidung. Darunter macht das von den ersten beiden synthetischen Wegen erzeugte NAD+ nur etwa 15 % des gesamten menschlichen NAD+ aus, während die restlichen 85 % durch remediale Synthese erreicht werden. Mit anderen Worten: Der Salvage-Synthese-Weg ist der Schlüssel für den menschlichen Körper, um NAD+ zu ergänzen.

Unter den Vorläufern von NAD+ synthetisieren Nicotinamid (NAM), NMN und Nikotinamidribose (NR) NAD+ über einen Salvage-Syntheseweg, sodass diese drei Substanzen zur bevorzugten Nahrungsergänzung von NAD+ geworden sind.

Obwohl NR selbst keine Nebenwirkungen hat, wird im Prozess der NAD+-Synthese der Großteil nicht direkt in NMN umgewandelt, sondern muss zunächst in NAM verdaut werden und anschließend an der Synthese von NMN teilnehmen, die dennoch nicht der Begrenzung der Geschwindigkeitsbegrenzung entkommen kann. Daher ist auch die Möglichkeit, NAD+ durch orale Verabreichung von NR zu ergänzen, begrenzt.

Als Vorstufe für die Supplementierung von NAD+ umgeht NMN nicht nur die Einschränkung von Geschwindigkeitsbegrenzungsenzymen, sondern wird auch sehr schnell im Körper aufgenommen und kann direkt in NAD+ umgewandelt werden. Daher kann es als direkte, schnelle und effektive Methode zur Ergänzung von NAD+ verwendet werden.

Expertenbewertungen:

Xu Chenqi (Exzellenz- und Innovationszentrum für Molekulare Zellforschung, Chinesische Akademie der Wissenschaften, Experte für Immunologieforschung)

Die Krebsbehandlung ist ein Problem auf der Welt. Die Entwicklung der Immuntherapie hat die Einschränkungen der traditionellen Krebsbehandlung ausgeglichen und die Behandlungsmethoden der Ärzte erweitert. Krebsimmuntherapie kann in Immuncheckpoint-Blocking-Therapie, entwickelte T-Zell-Therapie, Tumorimpfstoff usw. unterteilt werden. Diese Behandlungsmethoden haben eine bestimmte Rolle in der klinischen Krebsbehandlung gespielt. Gleichzeitig legt dies den aktuellen Fokus der Immuntherapieforschung darauf, wie man die Wirkung der Immuntherapie weiter verstärken und die Vorteile der Immuntherapie erweitern kann.