Die Bedeutung von NAD+ bei der durch erhöhte mtDNA-Mutationen verursachten Darmalterung
1.Einleitung
Die Alterung bei Säugetieren geht im Allgemeinen mit einer Dysregulation der Darmhomöostase und der Akkumulation von mitochondrialen DNA-Mutationen (mtDNA-Mutationen) einher.Hhohe Belastung durch mtDNA-Mutationen führen zuNAD+-Verarmung undden Transkriptionsfaktor ATF5-abhängigen UPRmt aktivieren, was wiederum den Darmalterungsphänotyp fördert und verschlimmert. DurchSupplementierung mit demNAD+VorläuferNMN,kann dieserDarmalterungsphänotypin gewissem Maße gerettet werden, wie die Wiederherstellung der Differenzierung von Darmorganoiden und die erhöhte Anzahl von Darmstammzellen zeigen.
2. NAD+-Verarmung während der Darmalterung, verursacht durchmtDNA-MutationenEs gibt
eine Beeinträchtigung der NADH/NAD-Redox in Mut/Mut***-Därmen+, was sich durch denangereicherten NADH-Dehydrogenase-Komplex-Assemblierungsweg manifestiert.DurchTransfektion von DarmkryptenzellenmitSoNareinem NADH/NAD (wird ein höheres NADH/NAD+-Verhältnis), beobachtet+inMut/Mut***-Mäusen, was auf ein gestörtes Redoxpotential hindeutet.Ebenso wird nach TransfdenDarmkryptenzellen mit FiNad (einem NAD-Sensor) weniger NAD-Gehaltin den Mut/Mut***-Zellen festgestellt.Alle diese Befunde spiegeln+die NAD+-Verarmung in der Darmalterung wider, die durch mtDNA-Mutationen ausgelöst wird.Hinweis:mtDNA-Mutationen werden in vier Typen eingeteilt:vernachlässigbar (WT/WT), niedrig (WT/WT*), moderat (WT/Mut**) und hoch (Mut/Mut***).3. Der Zusammenhang zwischen mtDNA-Mutationsgehalt und physiologischer Darmalterung+Der Dünndarm von gealterten Mäusen ist durch eine verringerte Anzahl von Darmkrypten, eine erhöhte Zottenlänge, eine höhere Expression von CDKN1A/p21 (einem bekannten Alterungsmarker) und eine kürzere Telomerlänge gekennzeichnet,was.
mit der Akkumulation von mtDNA-Mutationen, hauptsächlich Punktmutationen mit niedriger Frequenz (weniger als 0,05), einhergeht.4. LONP1-Protein als Kandidatenmarker für Darmalterung, verursacht durchakkumulierte
mit der Akkumulation von mtDNA-Mutationen, hauptsächlich Punktmutationen mit niedriger Frequenz (weniger als 0,05), einhergeht.4. LONP1-Protein als Kandidatenmarker für Darmalterung, verursacht durchakkumulierte
mtDNA-MutationenDie mitochondriale unfolded protein response (UPR
mt) wird durch eine Vielzahl von mitochondrialen Stressfaktoren aktiviert, einschließlich Proteinungleichgewichten zwischen Mitochondrien und Zellkern sowie beeinträchtigtem mitochondrialem Proteintransport. Die Kennzeichen von UPRmt
sind erhöhte Proteinexpressionsspiegel von LONP1, HSP60 und ClpP. Bemerkenswerterweise ist nur das LONP1-Protein spezifisch in seneszenten UPR-Aktivierungen hochreguliert, die durchakkumulierte
mDNA-Mutationen ausgelöst werden, was ein Kandidaten-Biomarker für Darmalterung sein könnte.5. Die Rolle derDarmalterung,induziert durchDNA-Mutationen ausgelöst werden, was ein Kandidaten-Biomarker für Darmalterung sein könnte.erhöhtemtDNA-Mutationen.Auffüllungtin vivo
lindert die Dünndarmalterungsphänotypen, die durch die mtDNA-Mutationslast verursacht werdenNAD+ , was aufRettungder verringerten Koloniebildungseffizienz in Mut/Mut***-Darmorganoiden.-abhängige UPRausgelöst durch mtDNA-Mutationen reguliert die DarmalterungDiese Daten deuten weiterhin darauf hin, dass NAD-Verarmung als Schlüsselmediator derdurch akkumulierte mtDNA-Mutationen induzierten Alterung fungiert.
NAD+6. Die Rolle von NADin den Signalwegen, die die Darmalterung regulieren, verursacht durch erhöhtemtDNA-MutationentAuffüllung rettet die Foxl1-Downregulation und Notch1-Upregulation in Mut/Mut***-Mäusen, was darauf hindeutet, dass die mtDNA-Mutationslast die Funktion oder Anzahl der Nischenzellen über NAD regulieren kann., und Rettungs denverringerte Koloniebildung Effizienz in Mut/Mut*** Darmorganoiden. NAD+-abhängige UPRDNA-Mutationen ausgelöst werden, was ein Kandidaten-Biomarker für Darmalterung sein könnte. durch mtDNA-Mutationen ausgelöst reguliert die Darmalterung. Diese Daten deuten weiterhin darauf hin, dass NAD+-Verarmung als Schlüsselmediator derDarmalterungsdurch akkumulierte mtDNA-Mutationen induzierten Alterung fungiert.
6. Die Rolle von NAD+ bei den Signalwegen, die die Darmalterungregulieren, die durch erhöhtemtDNA-Mutationen verursacht wirds
NAD+-Wiederauffüllung rettet die Foxl1-Herunterregulierung und Notch1-Hochregulierung in Mut/Mut*** Mäusen, was darauf hindeutet, dass die mtDNA-Mutationslast die Funktion oder Anzahl der Nischenzellen durch NAD regulieren kann+Verarmung.Darüber hinausNAD+führt die durch eine erhöhte mtDNA-Mutationslast verursachte Verarmung über eine Beeinträchtigung des Wnt/β-Catenin-Signalwegs zum Rückgang LGR5-positiver Darmzellen.
7. Fazit
NAD+ Wiederauffüllung ist bedeutsam für die Regulierung der intestinalenhomöostase, spielt eine entscheidende Rolle bei der Rettung desDarmalterungsSeneszenz-Phänotyps der durch akkumuliertemtDNA-Mutationen verursacht wird.
Referenz
Yang, Liang et al. „NAD+ dependent UPRmt activation underlies intestinal aging caused by mitochondrial DNA mutations.“ Nature communications vol. 15,1 546. 16 Jan. 2024, doi:10.1038/s41467-024-44808-z
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BONTACist ein Hochtechnologieunternehmen, das im Juli 2012 gegründet wurde. BONTAC integriert Forschung und Entwicklung, Produktion und Vertrieb, mit Enzymkatalyse-Technologie als Kern und Coenzymen sowie Naturprodukten als Hauptprodukten. BONTAC verfügt über mehr als 160 in- und ausländische Patente und führt die Branche für Coenzyme und Naturprodukte an. BONTACverfügt über umfangreiche F&E-Erfahrung und fortschrittliche Technologie in der Biosynthese vonNADundNMN. Hhochwertige und stabile Produktversorgung kannhier.
